Organes -Greffe pancréatique

Depuis 1976, année de la première greffe pancréatique enregistrée dans Cristal, un total de 2 855 greffes pancréatiques a été enregistré. Le nombre estimé de malades porteurs d’un greffon pancréatique est de 1000 au 31 décembre 2018, soit une prévalence de l’ordre de 14,8 par million d’habitants (pmh).

Les définitions des méthodes se trouvent dans la partie "Greffe d'organes : données générales et méthodes.

Liste d’attente

En 2018, 339 candidats ont été en attente d’une greffe pancréatique. Après une hausse globale de 49% entre 2011 et 2017, le nombre total de candidats en attente a diminué pour la 1ère fois depuis 2011 avec une baisse 5% en 1 an.
La même tendance est observée pour le nombre de prévalents en attente un jour donné (au 01/01/ de chaque année) avec une baisse de 3% entre le 01/01/2018 et le 01/01/2019, après une hausse globale de 59% entre 2011 et 2018.
Parmi ces receveurs, la part des malades en contre-indication (CIT) oscille entre 47 et 54% depuis 2012. Le principal motif de mises en contre-indication est « bilan pré-greffe en cours » pour 40% des CIT au 01/01/2018, suivi des motifs « Autres » (22%).

Le nombre de nouveaux inscrits a chuté de 21 % entre 2017 et 2018. Il est probable que la diminution d’activité de greffe pancréatique des dernières années ait influencé la politique d’inscription des patients diabétiques de type 1 dont une partie est inscrite en attente de rein seul pour éviter une trop longue attente. En 2018, parmi les nouveaux inscrits en attente de greffe rénale, 240 patients avaient un diabète de type 1 dont 86 ont été inscrits en attente de greffe combinée.
Les caractéristiques cliniques des nouveaux inscrits sont influencés par les modalités d’obtention de la priorité nationale pancréas-rein à savoir un âge de moins de 56 ans, en attente d’une première greffe et ayant un TGI ≤ 25%.
Au cours des 10 dernières années, les caractéristiques des nouveaux malades en attente simultanée de rein et de pancréas sont :

• Un âge moyen en baisse de 41,5 ans en 2011 à 38,3 en 2018 et 94% des nouveaux inscrits sont âgés de moins de 55 ans.
• Une majorité de receveurs non immunisés (64 à 76% des nouveaux inscrits selon l’année).
• Une inscription avant l’initiation de la dialyse pour 42% des nouveaux inscrits en 2018 contre 54% en 2013 et 49% en 2016
• Une majorité de primo-inscrits avec moins de 3% d’inscription pour retransplantation.
• Une majorité d’homme (59%)
• Une baisse significative du nombre de receveurs de groupe A qui ne représente plus que 28% des nouveaux inscrits en 2018.

Cinétique de la liste d’attente de greffe combinée pancréas-rein

Estimée sur l’ensemble de la cohorte des malades inscrits pour la première fois sur liste en 2015 (N=117),
36 mois à partir de la date d’inscription active (cf. définition de l’inscription active dans le paragraphe
« méthodes »), 65,8% des malades étaient greffés, 3,4% étaient décédés sur liste d’attente, 15,4% étaient
sortis de liste et enfin 15,4% étaient toujours en attente (dont 46% en CIT).
Le taux d’incidence cumulée de greffe avec prise en compte du risque concurrent de décès en attente ou de
sorties pour aggravation (Figure PA1a et 1b) est de :

• 41% à 1 an et 55 % à 2 ans si l’on considère la date d’inscription médicale, que le malade soit en CIT ou non à cette date;
• 52% à 1 an et 62 % à 2 ans si l’on considère la date d’inscription active.

Le taux d’incidence cumulée de greffe des malades dont l’inscription active sur la liste d'attente d'une greffe
pancréatique a lieu entre 2012 et 2017 varie en fonction :

• De la période de greffe avec un taux de 62% à 2 ans à partir de la date d’inscription active pour la période [2016-2017], 67% à 70% pour les périodes comprises entre 2004 et 2015 contre moins 51% pour la période [2000-2003], 2003 étant l’année de mise en place de la priorité nationale pour les greffes combinées pancréas-rein (p<0.001) (Figure PA1b).
• De l’équipe de greffe, avec un taux variant de 43% à 82% à 2 ans selon l’équipe (Tableau PA6).
• Du groupe sanguin avec un taux d’accès plus rapide et une médiane d’attente plus courte (8.7 mois) pour les receveurs de groupe O, à l’inverse de ce qui est observée dans les greffes rénales, hépatiques ou thoraciques. Cette différence, non significative, s’explique par la rareté de la dérogation O et une allocation en isogroupe pour les receveurs de groupes sanguins B ou A (Tableau PA5, p=0.14).

L’incidence cumulée des décès en attente ou sorties de liste pour aggravation avec prise en compte du risque concurrent de greffe, à partir de la date d’inscription active, diffère dans le temps avec une mortalité précoce plus marquée pour la période [2012-2015]. Cette incidence est toutefois comparable entre les périodes [2008-2011] et [2016-2017] avec un taux de sortie de liste pour décès ou aggravation de 5% à 1 an
et 7% à 2 ans (figure PA1b).
Les données du tableau PA1 et PA4b mettent en évidence un taux de sortie de liste 5 fois supérieur au taux de décès signifiant une politique de désinscription de la liste d’attente de pancréas des patients diabétiques de type 1 qui restent inscrits en attente de rein seul pour leur éviter une trop longue attente.

Le pancréas est un organe fragile et difficile à prélever, ce qui limite le nombre de prélèvements du fait des caractéristiques cliniques exigées chez le donneur, mais aussi des difficultés des équipes chirurgicales à déplacer un chirurgien expérimenté pour effectuer le prélèvement.
Le nombre de donneurs dont le pancréas peut être utilisé soit pour une greffe d’organe soit pour isolement d’îlots diminue alors que le nombre de donneurs prélevés d’au moins un organe a progressé régulièrement jusqu’à l’année passée. Cela s’explique surtout par l’augmentation de l’âge des donneurs SME prélevés.
Cette baisse concerne :

• Le nombre de donneurs potentiels de pancréas organe « optimaux » (définis par un âge entre 18 et 50 ans, un IMC < 30, l’absence d’antécédent d’alcoolisme ou de diabète et d’arrêt cardiaque et un prélèvement en métropole) qui ne représente plus que 8% des donneurs prélevés d’au moins un organe contre 20% en 2006. Leur nombre a diminué de 38% entre 2008 et 2017 et se maintient à 148 donneurs en 2018
• Le nombre de donneurs potentiels de pancréas organe ou îlots (définis par un poids > 10 kg, un âge < 65 ans, l’absence d’antécédent de diabète, d’augmentation des transaminases hépatiques supérieure à 3 fois la normale et d’arrêt cardiaque et dont le foie a été attribué et greffé) qui ne représente plus que 26% des donneurs prélevés d’au moins un organe contre 36% en 2006. Leur nombre a diminué de 13% entre 2009 et 2018 pour atteindre 461 donneurs « potentiels » en 2018
• Le nombre de donneurs prélevés d'un pancréas en vue de greffe avec 117 pancréas prélevés en vue d’une greffe d’organe en 2018, soit 7% des donneurs en état de mort encéphalique prélevés d’au moins un organe. Leur nombre a diminué de 20% en 1 an, alors que l’activité progressait annuellement depuis 2013 (+52% entre 2012 et 2017) malgré la baisse des donneurs potentiels de pancréas enregistrée ces 12 dernières années.
• Le nombre de donneurs prélevés d’un pancréas afin de réaliser un isolement des îlots de Langerhans avec 51 donneurs en 2018, soit une baisse progressive de 49% depuis 2012.

La moyenne d’âge des donneurs de pancréas organe est stable dans le temps, en moyenne de 32 ans.

Parmi les 78 greffes pancréatiques réalisées en 2018 (1,2 pmh), 65 étaient des greffes combinées rein-pancréas (83%), 12 des greffes de pancréas isolé (15%) et une greffe multiviscérale foie-pancréas-rein.
Sept équipes ont réalisé des greffes pancréatiques en 2018, les équipes de Nantes et Lyon étant les plus actives avec plus de 20 greffes chacune soit 56% de l’activité totale. Seules 4 équipes réalisent au moins 10 greffes par an.
La durée moyenne d’ischémie froide a été de 7,8 heures pour les 65 greffes combinées pancréas-rein réalisées en 2018.
L’âge moyen des receveurs est de 40 ans, stable au cours de ces 13 dernières années.

La comparaison de la survie des greffons après greffe combinée pancréas-rein, estimée par la méthode de Kaplan-Meier varie avec :

• Le type de greffon avec une survie du greffon rénal, comparable à celle observée en cas de greffe rénale isolée issue d’un donneur SME standard (93,8% à 1 an et 85,1% à 5 ans) et significativement supérieure à celle du greffon pancréatique (78,3% à 1 an et 71,9% à 5 ans) (Figure PA2, p<0,001). La différence de survie est liée à une perte précoce du greffon pancréatique observée dès le 1er mois (entre 84,5% et 86,4% à 1 mois pour les périodes allant de 2005 à 2017), alors que les courbes de survie des deux greffons sont relativement parallèles au décours.
• La période de greffe pour le greffon pancréatique après greffe combinée pancréas-rein avec des résultats à 5, 10 et 15 ans qui se sont améliorés jusqu’à l’année 2000 et qui depuis sont relativement stables avec une survie à 1 an, 5 ans et 10 ans respectivement de 83%, 72% et 60% pour les greffes de [2000-2004] (Figure PA3, p<0,001).
• Le caractère isolée ou combinée de la greffe combinée avec des résultats nettement moins bons en cas de greffe isolée avec une survie à 5 ans de 57% contre 72% en cas de greffe combinée pancréas-rein.

En 2018, le pourcentage de malades pour lesquels le suivi n’est pas renseigné depuis plus d’un an est de 14%. Le taux de dossiers dont la mise à jour date de plus de deux ans ou est manquante est extrêmement variable d’une équipe à l’autre.

Etant donné l’absence d’exhaustivité des données de suivi des malades greffés pancréatiques, il n’est pas possible d’obtenir le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel par simple interrogation de Cristal. En effet, au 31 décembre 2018, 14% des malades greffés pancréatiques entre 1993 et 2017 restaient sans nouvelles depuis plus d’un an. Ainsi, l’estimation de ce nombre a été effectuée en deux étapes basées sur l’ancienneté des données de suivi du malade. Dans un premier temps, nous avons dénombré les porteurs d’un greffon fonctionnel dans Cristal (malades déclarés vivants sans arrêt de fonction du greffon) dont les dernières nouvelles dataient de moins de 18 mois (suivi annuel obligatoire dans Cristal). Pour les malades qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon et dont le dernier suivi datait de plus de 18 mois, le nombre de porteurs d’un greffon fonctionnel a été estimé en leur appliquant les taux de survie du greffon estimés sur la population globale.
Le nombre total de porteurs d’un greffon fonctionnel correspond à la somme de ces deux valeurs. Le chiffre ainsi estimé est encadré par deux bornes :

• la borne inférieure correspond à l’hypothèse la plus pessimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme en arrêt fonctionnel de greffon ou décédés. Cela signifie que seuls les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année et dont les données de suivi dataient de moins de 18 mois étaient porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date ;
• la borne supérieure correspond à l’hypothèse la plus optimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme porteurs d’un greffon fonctionnel. En d’autres termes, tous les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année, quelle que soit l’ancienneté des données de suivi, étaient vivants et porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date.

Le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel est un indicateur important de la charge de travail des équipes médico-chirurgicales de greffe qui doivent assumer le suivi d’une cohorte chaque année grandissante de malades sous traitement immunosuppresseur. Le nombre estimé de porteurs de greffon pancréatique fonctionnel en France est de 1 000 au 31 décembre 2018.

La greffe d’îlots de Langerhans est réservée à des malades diabétiques de type I qui ne sont pas encore parvenus au stade d’insuffisance rénale, et qui ne justifient pas une indication de greffe de pancréas (organe) pour des raisons évidentes de rapport bénéfice/risque défavorable. Lors d’une greffe d’îlots de Langerhans, seuls les îlots de cellules du pancréas capables de sécréter de l’insuline sont injectés au malade. Le nombre d’îlots isolés à partir d’un donneur n’est pas toujours suffisant pour corriger totalement le diabète. Certains receveurs sont donc amenés à recevoir des îlots issus de plusieurs donneurs.
Au 1^er janvier 2018, 32 malades restaient en attente d’une greffe d’îlots et 12 malades ont été inscrits pendant l’année contre 18 l’année précédente.
En 2018, 28 pancréas parmi les 70 reçus à visée clinique par un laboratoire d’isolement actif ont abouti à une greffe d’îlots soit un rendement de 41%. Avec l’ouverture du laboratoire de l’hôpital Saint-Louis à Paris qui, depuis août 2014, se rajoute à ceux de Lille, Grenoble, Montpellier et Genève, cinq laboratoires sont disponibles. Au final, 29 injections d’îlots de Langerhans ont été effectuées dont 12 terminant la série d’injections pour clore la greffe, soit une activité stable au fil du temps en dehors d’un pic d’activité en 2013 avec 45 injections réalisées.
Parmi les greffes d’îlots effectuées en 2018, 14 étaient une première injection, 11 une deuxième injection, 4 une troisième injection.
Les résultats à long terme des protocoles mis en œuvre depuis le début de cette activité ont permis de mieux préciser la place de la greffe d’îlots dans le traitement du diabète et d’améliorer régulièrement les résultats. Les résultats compilés au niveau international indiquent, dans les derniers protocoles, une insulino indépendance qui atteint 50%, ce qui est comparable aux résultats obtenus avec une greffe de pancréas isolé. Le taux et la durée d’insulino indépendance ne sont pas analysables actuellement à partir de la base de données Cristal.
Jusqu’en 2014, les greffes d’îlots ont été réalisées exclusivement dans le cadre de protocoles de recherche. Le protocole TRIMECO, essai multicentrique contrôlé randomisé de phase 3, comparant l’efficacité métabolique de la transplantation d’îlots pancréatiques à l’insulinothérapie intensive a inclus 50 patients entre 2010 et 2013 et a apporté la preuve du bénéfice de la greffe sur un indicateur métabolique (Lancet Diabetes Endocrinol, 2018).
La sortie des protocoles de recherche clinique vers le passage en soin de routine va passer par une évaluation médico-économique via l’étude STABILOT (PRME 2015-2020) essai de phase 3 contrôlé randomisé, qui évaluera l’impact médico-économique de la transplantation d’îlots chez le patient diabétique de type 1 présentant une instabilité métabolique grave. Ce projet, commun à toutes les équipes françaises, compare l’impact médico-économique (coût-utilité) à 1 an, de 2 stratégies : greffe d’îlots versus traitement médical optimal chez des patients avec diabète de type 1 instable. Il prévoit l’inclusion de 30 patients.
L’objectif au terme de cette étude est l’homologation de la greffe d’îlots par la HAS et le financement par la CNAM en 2021.
Par ailleurs, l’étude pilote PIM (étude de l’efficacité métabolique de la greffe combinée de poumons et d’îlots pancréatiques dans la mucoviscidose) est en cours mais restreinte à des patients particuliers.
Dans le cadre d’un passage en soin de routine, un affichage des résultats obtenus dans le rapport annuel est nécessaire et passe par la saisie des données estimant l’insulino indépendance dans la base de données Cristal.

En 2018, la greffe de pancréas organe est marquée par :

• Une baisse de l’activité d’inscription pour une greffe combinée pancréas-rein de 21% en 1 an et un taux élevé de sortie de liste pour le greffon pancréatique, au profit dans les deux cas, d’une inscription initiale ou décalée en attente d’une greffe rénale isolée. Ce renoncement à la greffe de pancréas organe pour les patients diabétiques de type 1 en insuffisance rénale terminale pose la question de l’accès à la greffe pancréas-rein, de la crainte d’un échec précoce mais aussi de la possibilité technique d’être en attente simultanément pour une greffe combinée pancréas-rein et rénale isolée.
• D’un recul important, de 20%, du nombre de donneurs prélevés d'un pancréas en vue de greffe pancréatique et en vue de greffe d'îlots de Langerhans alors que le nombre de donneurs potentiels de pancréas organe optimaux et de donneurs potentiels de pancréas organes ou îlots n’ont baissé que de 1 et 4% respectivement entre 2017 et 2018. Cette baisse significative interroge sur la part liée aux difficultés logistiques pour mobiliser une équipe chirurgicale pour le prélèvement et la greffe de pancréas.
• De la baisse de 23% du nombre de greffes combinées pancréas-rein.

La difficulté technique du prélèvement, l’éventuel partage des vaisseaux avec les chirurgiens hépatiques pédiatres et la nécessité de déplacer les équipes chirurgicales représentent le frein principal au développement de cette activité de greffe. La mutualisation du prélèvement, favorisée par la formation de nouveaux chirurgiens à ce type de prélèvement et de greffe mais aussi par une implication plus importante des équipes de greffe hépatique sont des solutions à ces difficultés.

Les résultats de la greffe combinée pancréas-rein se distinguent par un taux d’échec précoce de 15% pour le greffon pancréatique, des résultats post greffe rénale comparables à ceux observés en cas de greffes rénales issues de donneurs SME standards, avec des courbes de survie des deux greffons relativement parallèles sur le moyen et long terme.

Le prélèvement de pancréas dans le cadre du programme de prélèvement sur donneurs décédés après arrêt circulatoire contrôlé (catégorie Maastricht III) est autorisé depuis novembre 2018 et devrait contribuer à augmenter le nombre de pancréas proposés.

En 2019, l’élargissement des critères d’accès à une catégorie prioritaire permettant l’éligibilité de candidats immunisés, indépendamment de la valeur de leur taux de greffons incompatibles, a été mise en place sur proposition du groupe de travail Greffe Pancréatique et votée en Conseil Médical et Scientifique de l’Agence de la biomédecine.

Pour la greffe d’îlots de Langerhans, l’objectif est d’inscrire à moyen terme dans les soins de routine cette activité de recherche, dont les indications et l’efficacité sont démontrées, en assurant une continuité de son financement dans cette période intermédiaire grâce au protocole national d’évaluation médico-économique mis en place en 2015.