Cellules souches hématopoïétiques -Activité nationale de greffe de CSH

Données

Mode de recueil

Depuis 1995, l’Etablissement français des Greffes, puis l’Agence de la biomédecine, recueille chaque année : 

• des informations quantitatives relatives aux greffes : le nombre total de greffes réalisées et le nombre total de patients greffés, par centre et par type de greffe (ces chiffres sont reportés dans les Tableaux CSH G2, CSH G7, CSH G8) 
• des informations qualitatives concernant chaque nouvelle greffe réalisée pendant l’année en cours (diagnostic, état de la maladie à la greffe, …). 

Par ailleurs, le suivi des patients greffés les années précédentes est actualisé.

Le nombre total de greffes réalisées et le nombre total de patients greffés sont obtenus d’une part par les fiches d’activité papier recueillies auprès de chaque centre, et d’autre part par une extraction des données de la base ProMISe (base de données de l’EBMT, gérée à Londres). Lors du contrôle qualité effectué par l’Agence de la biomédecine, ces deux sources de données sont comparées et en cas de discordance, des demandes de correction sont envoyées aux centres de greffe. Par ailleurs le nombre de greffes allogéniques non apparentées (Tableaux CSH G6, CSH G8, Figure CSH G6) est comparé pour chaque centre au nombre de prélèvements de greffons de CSH réalisés pour des patients français et recensés par le Registre France Greffe de Moelle (Tableau RFGM 8). Les discordances qui persistent après contrôle auprès des centres sont dues essentiellement au fait que certains greffons ne sont pas infusés (état du patient), ou que certains greffons prélevés en fin d’année sont infusés au début de l’année suivante, ou encore au fait que des fractions de greffons prélevés les années antérieures ont été congelées puis infusées plus tardivement aux patients. 

Population étudiée - Exhaustivité

La base de données constituée par l’extraction au 11 juin 2019 des données saisies dans ProMISe par les 81 centres de greffe de CSH, comprend pour les greffes 2018 :

• 1 886 allogreffes réalisées pour 1 837 patients ; l’exhaustivité des données est de 96,9% par rapport aux chiffres d’activité communiqués par les centres et repris dans les Tableaux CSH G1, CSH G7 et CSH G8 ;
• 2 636 autogreffes réalisées sur 2 494 patients ; l’exhaustivité est de 78,9% par rapport aux chiffres d’activité communiqués par les centres et repris dans les Tableaux CSH G1 et CSH G2.

Pour l’étude de la survie des patients après allogreffe de CSH, la base de données contient 17 021 patients ayant reçu une allogreffe entre 2009 et 2018. Parmi ces patients, ont été exclus ceux dont l’une des variables de suivi (état aux dernières nouvelles ou date de dernières nouvelles) était manquante, soient 147 patients (0,9%). La base finale contenait donc 16 874 patients, dont 7 538 (44,7%) allogreffés à partir d’un donneur apparenté, 9 309 (55,1%) allogreffés à partir d’un donneur non apparenté et 27 (0,2%) pour lesquels le type de donneur était manquant. 

Le suivi des patients dans ProMISe est saisi grâce à l’état du patient à la date de dernières nouvelles. Le critère étudié est le délai entre la date de greffe et la date de dernières nouvelles. La plupart des centres de greffe suit les patients allogreffés annuellement pendant au moins 5 ans après la greffe. Au-delà de 5 ans, les patients sont parfois suivis uniquement en ville et leur suivi après 5 ans peut donc n’être pas saisi dans ProMISe. 

Pour connaître la qualité du suivi des patients dans ProMISe, nous avons choisi de calculer trois indicateurs : le pourcentage de suivis manquants à 1 an, 3 ans et 5 ans. Le pourcentage de suivis manquants à 1 an se calcule sur la cohorte des patients allogreffés entre 2009 et 2017 (pour lesquels on dispose d’un recul d’au moins 1 an après la greffe). Parmi ces patients, certains ont une date de dernières nouvelles au-delà de 1 an post-greffe, d’autres sont indiqués décédés avant 1 an, et d’autres sont indiqués vivants avant 1 an. Ce sont ces derniers qui sont considérés comme ayant un suivi manquant à 1 an. On procède de même pour calculer le pourcentage de suivis manquants à 3 ans (sur la cohorte des patients pour lesquels on a au moins trois ans de recul : patients allogreffés entre 2009 et 2015) et le pourcentage de suivis manquants à 5 ans (sur la cohorte des patients allogreffés entre 2009 et 2013). 

Dans la base extraite de ProMISe le 11 juin 2019, le pourcentage de suivis manquants à 1 an est de 3,1%. Le pourcentage de suivis manquants à 3 ans est de 18%. Le pourcentage de suivis manquants à 5 ans est de 29%.
 

Méthodes statistiques

Les résultats présentés sur les greffes de l’année 2018 ont été obtenus à l’aide des procédures de statistique descriptive du logiciel SAS (version 9.3).

Pour l’étude de la survie des patients après allogreffe de CSH, le critère étudié est la durée de survie du patient après la greffe quel que soit le nombre de greffes reçues. Pour un patient ayant reçu plusieurs greffes, il est défini comme le délai entre la date de la première greffe, et la date des dernières nouvelles de la dernière greffe. On regarde également l’état du patient à la date de dernières nouvelles (vivant / décédé). La date de point a été fixée au 10 juin 2019. Si la date de dernières nouvelles dépasse la date de point, le patient sera considéré vivant à la date de point. Les courbes de survie ont été réalisées par la méthode actuarielle et les estimations de la probabilité de survie à différents délais ont été calculées par la méthode de Kaplan-Meier. Pour chaque courbe est également indiquée la médiane de survie, c’est-à-dire le temps au bout duquel 50% des patients sont encore en vie. 

Ces résultats sont à interpréter avec prudence. Ils ne donnent qu’une idée globale de la survie des patients après allogreffe de CSH. En effet, la plupart des courbes représentées ne prennent en compte qu’un seul facteur : l’indication de la greffe. Pour apprécier plus précisément l’efficacité de la greffe, il est indispensable de tenir compte de l’ensemble des facteurs pronostiques potentiels.

En 2018, tous les centres répertoriés par l’Agence de la biomédecine ont déclaré leur activité d’autogreffe : 3 340 greffes autologues ont été réalisées pour 3 188 patients qui ont reçu une ou plusieurs autogreffes. Les chiffres des 10 dernières années montrent une augmentation modérée de 26% de l’activité d’autogreffe (Figure CSH G1).

Les greffes autologues ont été réalisées par 78 équipes, parmi lesquelles 27 ont réalisé chacune 50 autogreffes ou plus et 11 moins de 10 autogreffes. La pertinence du maintien de l’activité dans les centres effectuant un faible nombre annuel d’autogreffes reste à discuter. Dans 99,9% des cas, le greffon est constitué de cellules souches hématopoïétiques issues du sang périphérique. 

Le Tableau CSH G2 rapporte l’activité d’autogreffe telle qu’elle a été déclarée par chaque centre. Dans la colonne centrale est notée l’activité extraite de la base de données ProMISe. En grisé sont indiqués les centres qui ont saisi dans ProMISe moins de trois quarts des greffes réalisées, soit 31% de la totalité des centres. 

L’exhaustivité très imparfaite du recueil de cette activité (21,1% d’autogreffes non saisies) contraste avec la meilleure qualité des données concernant l’activité d’allogreffe (3,1% de greffes non saisies). Il est à noter que la plupart des centres mixtes avec activités d’autogreffe et d’allogreffe ont entamé une démarche qualité dans le cadre de l’accréditation européenne JACIE dans laquelle la traçabilité exhaustive de l’activité est obligatoire. Le manque d’exhaustivité des données recueillies peut être mis en regard de l’insuffisance de moyens dédiés au recueil des données dans certains centres.

L’âge moyen des patients recevant une greffe de CSH autologue est de 54 ans. L’âge médian de ces patients est de 59 ans et 23,7% d’entre eux ont plus de 65 ans (Figure CSH G2).
 

Indications thérapeutiques

En 2018, le nombre de patients ayant bénéficié d’une autogreffe est de 3 188. Parmi eux, 2 494 patients ont eu leurs données saisies dans la base européenne ProMISe (78%), ce qui permet de répartir les indications d’autogreffe comme suit : 2 339 patients ont été traités pour hémopathies malignes (93,8%), 145 (soit 5,8%) pour une tumeur solide et 10 patients (0,4%) ont été traités pour une maladie auto-immune (Tableau CSH G3, Figures CSH G3, CSH G4 et CSH G5). Néanmoins, les données de 694 patients n’ayant pas été saisies, cette répartition des indications est à interpréter avec réserve. 

Les lymphomes et les myélomes représentent respectivement 36,6% et 58,1% des indications d’autogreffe pour hémopathie, et restent donc les indications majeures d’autogreffe (Figure CSH G4). Les autogreffes pour tumeur solide sont majoritairement réalisées dans le cadre de neuroblastomes, d’autres tumeurs du système nerveux ou de tumeurs germinales (Figure CSH G5). Les autres indications minoritaires sont multiples et controversées (Figure CSH G3, Figure CSH G4, Figure CSH G5). 

En 2018, les autogreffes pédiatriques ont été réalisées dans 19 centres pédiatriques ou mixtes (d’après les données saisies dans la base ProMISe). Par ailleurs, les chiffres donnés ci-après sont à interpréter avec prudence car d’une part, 21% de l’ensemble des autogreffes 2018 n’ont pas été saisies dans ProMISe et d’autre part, il n’est pas possible de connaître le pourcentage d’autogreffes pédiatriques non saisies dans ProMISe. Néanmoins, les autogreffes pédiatriques restent peu nombreuses (158 autogreffes pédiatriques en 2018, soit 6% de la totalité des autogreffes saisies dans ProMISe). Les variations interannuelles sont à rapprocher de la mise en place de différents protocoles (exemple : tumeurs cérébrales). 

La moyenne d’âge des enfants autogreffés est stable (8 ans). Les Tableaux CSH G4 et CSH G5 donnent la répartition des 115 enfants autogreffés en 2018 selon l’âge et l’indication. Ne sont pas considérées comme des autogreffes les procédures utilisant des prélèvements cellulaires autologues génétiquement modifiés et réinjectés aux patients.

En 2018, 1 946 greffes de CSH allogéniques (moelle osseuse, sang périphérique ou sang placentaire) ont été réalisées chez 1 905 patients. Il s’agissait de 991 greffes avec un donneur apparenté et de 955 greffes avec un donneur non apparenté (Tableau CSH G6). 41 patients ont donc reçu en 2018 plus d’une allogreffe de CSH.

L’activité d’allogreffe de CSH, en progression depuis plusieurs années, marque un plateau depuis 2014 (Figure CSH G6), et l’un des facteurs explicatifs prépondérants est une saturation des capacités d’accueil des centres d’allogreffe sur le territoire. De plus, une étude détaillée des conditions de réalisation des greffes dans l’ensemble des centres de greffe a montré que depuis 10 ans, les équipes ont fait face à l’augmentation de l’activité à effectifs quasiment constants.

Les allogreffes non apparentées, majoritaires de 2007 à 2017, sont passées à 49,1% en 2018 (Figure CSH G7). C’est le développement des allogreffes haplo-identiques (458 allogreffes en 2018 soit 46,2% des allogreffes apparentées) qui explique l’augmentation progressive du nombre total des allogreffes apparentées (Figure CSH G6). 

Le nombre d’allogreffes dites géno-identiques (donneur identique de la fratrie du patient) est également en baisse constante (de 700 en 2014 à 529 en 2018), ceci étant probablement et au moins en partie dû au vieillissement des patients greffés, et donc de leur fratrie, dans lesquelles les contre-indications au don sont plus fréquentes. Dans ce cas, un donneur alternatif de type haplo-identique est plus souvent utilisé. Cependant, les résultats d’études prospectives comparant les greffes réalisées avec différents types de donneurs alternatifs sont, à ce jour, en attente.

Parmi les allogreffes non apparentées, la proportion de greffes réalisées à partir d’un donneur adulte volontaire reste en progression depuis 2009, tandis que la proportion de greffes réalisées à partir de sang placentaire diminue depuis 2014 (Figure CSH G12) en parallèle avec le triplement du nombre d’allogreffes haplo-identiques entre 2014 et 2018. Le nombre absolu d’allogreffes de sang placentaire non apparentées est de 70 en 2018 (contre 188 en 2013), 

Depuis dix ans, la source principale de greffons allogéniques reste le sang périphérique : 72,8% en 2018 contre 53,8% en 2009. Les greffons médullaires, qui dans un premier temps ont diminué au profit des greffons de CSH issues du sang périphérique, restent stables depuis 2013 (Figure CSH G10). 

L’âge moyen des patients allogreffés est en augmentation. Il est de 46 ans en 2018, contre 41 ans en 2012. Si l’on exclut les patients de moins de 18 ans (Figure CSH G9), l’âge moyen en 2018 est de 53 ans contre 48 ans en 2012. 

Il est important de noter que 53% des patients adultes allogreffés en 2018 ont plus de 55 ans, contre 40,1% en 2012 ; ceci est lié aux progrès en matière de conditionnements qui permettent l’accès à la greffe de patients plus âgés.

Le Tableau CSH G7 rapporte l’activité d’allogreffe telle qu’elle a été déclarée par chaque centre. Dans la colonne centrale est notée l’activité extraite de la base de données ProMISe. En grisé sont indiqués les centres qui ont saisi dans ProMISe moins des trois quarts des greffes réalisées. L’activité d’allogreffe en 2018 se répartit dans 37 centres adultes, pédiatriques, ou mixtes. Le Tableau CSH G8 montre l’activité d’allogreffe de CSH par type de donneur, par source de cellules et par équipe en 2018. 

Les indications d’allogreffe sont globalement identiques, que le donneur soit apparenté ou non (Figures CSH G13, CSH G14). Les hémopathies malignes représentent 87,8% des indications de greffe familiale et 92,3% des indications de greffe non apparentée. Les quatre principales indications (Figure CSH G15) restent la leucémie aiguë myéloblastique, la leucémie aiguë lymphoblastique, la myélodysplasie et les lymphomes non Hodgkiniens (respectivement 39,3%, 13,9%, 11,8% et 7,7% des allogreffes en 2018).

Enfin, un total de 382 patients a reçu, après une allogreffe en 2018, des injections de lymphocytes du même donneur (DLI), dans le cadre d’une rechute, d’une perte partielle de greffon ou de façon programmée (Tableau CSH G10). En 2018, le pourcentage de patients allogreffés ayant reçu une ou plusieurs DLI est de 20%. 60,7% de ces patients ont été greffés en situation apparentée et 39,3% en situation non apparentée. 

Le nombre absolu d’allogreffes pédiatriques est globalement stable depuis 10 ans (Figure CSH G16). Cette activité a été évaluée sur les 1 886 allogreffes saisies dans ProMISe en 2018 : 279 allogreffes de CSH ont été rapportées pour 268 patients de moins de 18 ans, dans 22 centres. 

La part des maladies malignes dans les indications d’allogreffe chez les receveurs de moins de 18 ans (Figure CSH G17) représente 49,6% en 2018. La proportion de maladies malignes est plus importante pour les deux classes d’âge les plus élevées. L’incidence de la prise en charge croissante des syndromes drépanocytaires majeurs, en France dans des réseaux organisés, n’a pas donné lieu à un surcroît significatif d’indications d’allogreffes pédiatriques. 

La proportion de greffons issus de la moelle osseuse est, chez les receveurs mineurs, toujours majoritaire (75,7%) et plus élevée que dans la population générale (23,5%) en raison d’indications et de conditionnements différents de ceux des patients adultes. La part des allogreffes de sang placentaire (15,7%) reste plus élevée que dans la population générale (3,7%) (Tableau CSH G11).
 

L’évolution de l’activité d’allogreffe de CSH depuis 5 ans montre une franche augmentation de l’activité d’allogreffe haplo-identique (triplement de l’activité entre 2014 et 2018), avec, chez l’adulte, une diminution progressive des allogreffes de sang placentaire.

Devant cette évolution récente, les études prospectives nationales et internationales comparant les résultats des allogreffes avec différentes sources de greffons alternatifs sont attendues par la communauté des greffeurs afin de toujours mieux adapter à chaque patient, parmi un choix plus diversifié, la stratégie de greffe qui lui convient.

L’activité pédiatrique reste remarquablement stable depuis 10 ans, avec de nombreuses indications d’allogreffe de sang placentaire persistantes, du fait d’excellents résultats publiés par les équipes françaises notamment.

L’activité d’autogreffe est globalement stable avec une majorité d’hémopathies malignes, parmi lesquelles le myélome reste prépondérant.

Guide d’interprétation

La cohorte de base choisie pour cette étude est celle des dix dernières années : 2009-2018. 

Pour chaque courbe de survie, la largeur de la figure (échelle de l’axe des abscisses) représente le recul maximum théorique que l’on peut avoir pour un patient, compte tenu de la cohorte choisie. 

La courbe de survie s’arrête soit au temps correspondant au dernier évènement (patient décédé) de la cohorte, soit lorsqu’il n’y a plus assez de sujets encore à risque (patients non décédés) pour pouvoir calculer un taux de survie. Par exemple, si le dernier évènement de la cohorte survient juste avant 5 ans, la courbe s’arrêtera avant 5 ans. Mais la survie à 5 ans peut quand même être calculée s’il y a encore à cette date assez de sujets à risque (elle figure dans le tableau sous la courbe de survie). En revanche, lorsque le taux de survie à 5 ans est « NO » (Non Observable) dans le tableau en dessous de la courbe, cela signifie qu’il ne reste pas assez de sujets encore à risque à 5 ans pour calculer un taux de survie.

Par ailleurs, le nombre de sujets encore à risque nécessaire pour estimer un taux de survie a été calculé, selon les recommandations de Pocock (The Lancet, vol. 359, 2002), comme un pourcentage du nombre de sujets inclus dans la cohorte. Pour un même graphique, ce pourcentage est identique pour toutes les strates sur lesquelles on estime une courbe de survie. Nous avons choisi, dans ce rapport, un pourcentage de 15% pour tous les graphiques.

Etude globale selon la période de greffe

L’amélioration constante des techniques de greffe et de soins de support pour les patients allogreffés ont entraîné une amélioration de la survie globale post-greffe : toutes les cohortes ci-dessous montrent une survie supérieure à celle de 1999-2008 (non représentée). 
En revanche, on ne constate pas d’effet période depuis l’émergence des allogreffes haplo-identiques en 2014, probablement en raison du faible recul.
 

Etude de la survie des patients adultes allogreffés pour leucémie aiguë myéloïde ou lymphoïde uniquement en première rémission complète

Dans les figures suivantes, le degré de disparité HLA des donneurs non apparentés n’a pas été pris en compte : les différences de survie globale observées entre les patients adultes allogreffés pour leucémie aiguë myéloïde en situation non apparentée (9/10 ou 10/10) et en situation apparentée 10/10 sont donc à interpréter avec prudence (Figure CSH G21).

Alors que les patients allogreffés pour LAM avec des CSH issues du sang placentaire ont une survie globale plus faible (Figure CSH G21), le type de greffon n’a pas d’impact sur la survie des patients atteints de leucémie aiguë lymphoïde (Figure CSH G22).

Il a été possible, dans cette cohorte d’adultes, d’individualiser la survie après allogreffe haplo-identique, en raison d’un effectif suffisant.

Etude de la survie des enfants allogreffés pour leucémie aiguë myéloïde ou lymphoïde en rémission complète 

Les courbes de survie des enfants allogreffés avec des CSH apparentées ou non apparentées ne montrent pas de différence significative, selon le type de donneur mais ces résultats sont à interpréter avec prudence du fait de l’hétérogénéité des facteurs pronostiques avant allogreffe chez ces patients, non pris en compte dans ces figures en raison d’un effectif trop faible, dont notamment le statut de rémission (1ère RC ou au-delà) (Figures CSH G23, CSH G24). De même, il n’a pas été possible d’individualiser, chez les enfants, la survie après allogreffe haplo-identique, en raison d’un effectif trop faible.

Etude de la survie des patients (adultes ou enfants) allogreffés pour aplasie médullaire acquise

En raison du faible effectif des patients allogreffés pour aplasie médullaire acquise, la figure suivante (Figure CSH G25) a été réalisée sans distinguer enfants et adultes. 

La courbe de survie des patients allogreffés avec des donneurs non apparentés ne prend pas en compte les disparités HLA (9/10 versus 10/10). 

Il faut noter cependant que l’allogreffe apparentée peut être réalisée dans les semaines qui suivent le diagnostic pour ces patients, si un tel donneur est disponible, alors que les allogreffes non apparentées sont réalisées chez des patients plus avancés, généralement après échec du traitement initial de 1ère ligne. 

Les patients des cohortes apparentées et non apparentées ne sont donc pas comparables, ni en ce qui concerne l’état d’avancement de la maladie, ni sur les traitements reçus avant la greffe. 

Parmi les allogreffes non apparentées, en dépit des faibles effectifs, il a été possible de distinguer les allogreffes issues de donneurs non apparentés adultes et celles issues de sang placentaire non apparenté. On observe une différence significative défavorable pour le sang placentaire non apparenté. 

Ces résultats, obtenus sur une cohorte de patients hétérogènes en termes d’année de greffe, d’âge, de richesse cellulaire du greffon de sang placentaire et de conditionnements, sont à prendre avec beaucoup de précautions : en effet une étude prospective nationale très récente montre une nette amélioration de la survie globale post-greffe de sang placentaire, pour aplasie médullaire réfractaire, chez des patients jeunes sans donneur adulte non apparenté.

Le nombre de patients allogreffés de 2009 à 2018 pour aplasie médullaire constitutionnelle, quel que soit le type de donneur, est trop faible (149) pour présenter des données de survie interprétables.

Etude de la survie des patients (adultes ou enfants) allogreffés pour lymphome ou myélome

L’activité d’allogreffe pour lymphome non Hodgkinien est restée globalement stable numériquement entre la période 2009-2013 et la période 2014-2018. Cependant, on observe une baisse du nombre d’allogreffes non apparentées (-33%) sur la période 2014-2018, ce qui correspond très probablement à la montée en charge des allogreffes haplo-identiques pour les patients atteints d’hémopathie lymphoïde. Cependant, la survie n’est pas impactée par la période (Figure CSH G26).

La situation est très différente pour les patients atteints de myélome (Figure CSH G27) : on assiste à une diminution de 57% du nombre d’allogreffes pour cette pathologie, sur la période 2014-2018, en rapport avec l’amélioration et la diversification des thérapeutiques hors-greffe. On note que le type de donneur avait une influence sur la survie post-allogreffe pendant la période 2009-2013. Mais cette influence n’est plus significative sur la période récente (2014-2018). L’évolution actuelle montre une probable diminution très importante des indications d’allogreffe dans cette pathologie