Diagnostic génétique post-natal -Activité de génétique moléculaire

En 2018, 445 985 examens de génétique moléculaire ont été réalisés en France (tableau POSTNATAL3). Ils incluaient 32 298 examens de pharmacogénétique (7,2%) (tableau POSTANATAL28).  Au final 399 852 personnes ont bénéficié d’un examen de génétique moléculaire (plusieurs examens peuvent être réalisés pour une même personne).

L’identification des maladies est réalisée d’après la classification de l’encyclopédie Orphanet. Le numéro Orpha est un identifiant unique, stable dans le temps, associé à chaque entité de la classification Orphanet des maladies rares. Ces entités peuvent être des groupes de maladies, des maladies ou des sous-types de maladies. Les numéros Orpha sont destinés, entre autres, à être inclus dans les systèmes d'information en santé afin de permettre l'identification des patients ayant une maladie rare, qu'elle soit génétique ou pas.

Le numéro Orpha désigne des entités cliniques qui peuvent être associées à un ou plusieurs gènes. Ainsi peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents. Chaque numéro Orpha peut correspondre à un ou plusieurs numéros OMIM également utilisés par les laboratoires.

La génétique moléculaire est en train de vivre une révolution technologique avec l’utilisation des séquenceurs de nouvelles générations (NGS). En pratique, pour de très nombreuses maladies pouvant impliquer plusieurs gènes ou pour les pathologies qui partageaient une « porte d’entrée » clinique identique, les laboratoires testaient les gènes les uns après les autres avant l’arrivée de cette technologie. Avec le séquençage massif parallèle (technologie NGS) les laboratoires ont pu développer des panels. Un panel est un ensemble de gènes testés pour une indication. Ainsi, lorsqu’un prélèvement nécessite plusieurs examens différents afin de poser un diagnostic il devient possible de les réaliser en une seule analyse. L’Agence de la biomédecine a dû profondément remanier le rapport annuel d’activité en 2015 puis en 2016 pour appréhender au mieux cette évolution des pratiques. En pratique, pour un individu, avant le NGS, le nombre d’examens comptabilisés correspondait à la somme des gènes testés. Avec les panels, le nombre d’examens comptabilisés est égal à un par patient quel que soit le nombre de gènes inclus dans le panel. Dans la suite du rapport seront distinguées d’une part, les activités en lien avec le diagnostic de maladies et d’autre part, les activités en lien avec la pharmacogénétique. 
 

En 2018, 366 233 personnes ont eu un examen de génétique moléculaire, qu’il s’agisse de cas index (personne symptomatique chez qui on fait le diagnostic) ou d’apparentés. Les laboratoires français ont réalisé des examens diagnostiques pour 3 340 maladies différentes (selon la classification Orphanet) (tableau POSTNATAL17). Le suivi de cette donnée au cours du temps montre un doublement du nombre de maladies différentes entre 2015 et 2016. Cette augmentation résulte des modifications apportées au rapport annuel d’activité en 2015 qui avaient comme objectif l’introduction des panels de gènes. Entre 2017 et 2018, avec un recueil de données comparable, on observe une augmentation de 6,6% du nombre de maladies différentes recherchées. Il faut regarder avec précaution la donnée relative au nombre d’examens qui peut être surestimée lorsqu’on l’analyse par maladie (Tableau POSTNATAL17) car dans les situations de panel, plusieurs maladies sont testées en même temps.

Parmi les laboratoires, 123 déclarent travailler en lien avec une filière de santé maladies rares (Tableau POSTNATAL16). Un même laboratoire peut travailler avec plusieurs filières.
 
Deux indications, « hémochromatose type 1 » et « thrombophilie non rare » représentent à elles seules près de 40% des examens réalisés en 2018 (tableau POSTNATAL18). Ces examens sont respectivement proposés par 72 et 55 laboratoires. Il s’agit des 2 seuls examens de génétique moléculaire répertoriés dans la nomenclature des actes de biologie médicale. Si en volume, ces deux tests sont importants, leur réalisation est peu couteuse et peu chronophage (variations génétiques ciblées) par rapport à l’analyse plus complexe et exhaustive de la séquence des autres gènes. Le nombre de laboratoires qui proposent ce dernier type examen augmente régulièrement.

La liste des 50 examens les plus réalisés en France (tableau POSTNATAL18) montre la présence de plusieurs maladies pour lesquelles les gènes impliqués sont des gènes de susceptibilité. A titre d’exemple 68 860 (16,6%) examens ont porté sur des gènes du HLA en 2018 (hors indication de greffe et pharmacogénétique). Ce chiffre est en augmentation par rapport à 2016 (données non présentées). Il est important de rappeler ici l’arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales qui précise que « Les examens de génétique ne doivent être prescrits que lorsqu’ils ont une utilité clinique et qu’ils sont souhaités par la personne. Le seul fait qu’un examen soit disponible et réalisable ne justifie ni de sa prescription ni de sa réalisation » et que « de nombreux variants génétiques (polymorphismes) sont actuellement identifiés comme ne contribuant à modifier que faiblement un risque de maladie. Le risque de développer la maladie est bien inférieur à celui de la prédisposition. L’anomalie génétique n’est ni nécessaire ni suffisante pour développer la maladie ».

Les laboratoires français réalisent entre 1 et plus de 100 diagnostics de maladies différentes (jusqu’à 1 074 diagnostics différents). Néanmoins, 22% des laboratoires ne proposent qu’un ou deux diagnostics de maladies différentes (tableau POSTNATAL22).
 
Alors qu’en 2014 seuls 55 laboratoires avaient réalisé des examens en utilisant des appareils permettant des analyses NGS ils ont été 97 à le faire en 2018. Cette augmentation montre la montée en puissance de cette technologie. En 2018, 76 643 examens de NGS ont été rendus aux prescripteurs soit 17,2% de l’ensemble des examens de génétique moléculaire (hors pharmacogénétique) (Tableau POSTNATAL24). Certains laboratoires ont réalisé des analyses d’exome. L’analyse d’exome est l’analyse de l’ensemble (ou presque) des exons de tous (ou presque) les gènes d’un individu. Avec la mise en œuvre du plan France Médecine Génomique 2025 cette donnée sera recueillie avec plus de précision l’année prochaine.
 
Les maladies génétiques sont très majoritairement rares, voire très rares. Développer des examens diagnostiques pour ces dernières peut se révéler très complexe. Ainsi, les laboratoires se sont généralement spécialisés : 91 laboratoires sont seuls à proposer le diagnostic d’une maladie pour toute la France. Au final, 936 maladies (27 %) ne sont diagnostiquées que dans un seul laboratoire (tableau POSTNATAL20). Ce chiffre tend à légèrement diminuer depuis 2016. Le développement de panel de taille de plus en plus importante pourrait expliquer cette tendance. Une attention particulière doit être portée sur la nécessité de garantir une qualité d’expertise d’interprétation des examens qui passe encore par le maintien de l’exercice en réseau des laboratoires qui individuellement ne pourront développer l’expertise nécessaire à l’interprétation des résultats obtenus notamment sur l’ensemble d’un génome.

La figure POSTNATAL4 montre la répartition des indications par nombre d’examens pratiqués et illustre notamment la rareté de la majorité des maladies génétiques. En effet, 11% des maladies ne sont recherchées au maximum que 50 fois dans l’année en France.
 
Le nombre d’examens est plus élevé que le nombre d’individus testés car pour une même maladie l’analyse de plusieurs gènes en parallèle ou successivement peut être nécessaire pour poser un diagnostic.
 
Le tableau POSTNATAL23 décrit la répartition des examens en fonction de la taille totale (exprimée en kb) des segments génomiques analysés. L’intérêt de cette donnée consiste principalement au suivi de la taille des panels. C’est par ailleurs l’unité de mesure choisie pour les examens réalisés par NGS dans le RIHN (Référentiel des actes Innovants Hors Nomenclature). Un quart des panels sont entre 100 et 500kb et 5,6% plus de 500kb. Avec la mise en place des plateformes de séquençage génomique cette donnée sera intéressante à suivre.

Par ailleurs, 462 prélèvements ont été envoyés à l’étranger par des laboratoires autorisés pour les examens des caractéristiques génétiques. Les maladies génétiques pouvant être extrêmement rares, certains examens ne sont pas proposés en France afin de garantir l’expertise d’interprétation. Au regard du nombre d’examens total réalisés en France, la part envoyée à l’étranger reste exceptionnelle (0,1%).

Pour la première fois en 2018 l’Agence de la biomédecine a recueilli le délai moyen de rendu d'un examen au prescripteur (Tableau POSTNATAL25). Il s’agit d’une estimation du temps déclaré par le laboratoire. Cette information très importante en matière de santé publique devra faire l’objet d’une amélioration de sa qualité et d’un suivi. En 2018 1/3 des indications ont été rendues aux prescripteurs en moins d’un mois, 48,5% entre 1 mois et 6 mois et 17,4% en plus de 6 mois. Les différences de délais peuvent s’expliquer en partie par la nature variable des examens allant de kit avec 2 variants (exemple Facteurs II et V de la coagulation) à des panels de plus de 100 gènes. Néanmoins une analyse plus fine sera nécessaire et réalisée avec les professionnels de la génétique.

En 2018 a aussi été ajouté pour la première fois le recueil d’information relatif aux données incidentes (Tableaux POSTNATAL26 & 27). On entend par donnée incidente une variation pathogène sans relation directe avec l’indication initiale ayant conduit à la prescription de l’examen et de découverte fortuite. La majorité des résultats communiqués aux prescripteurs portent sur des prédispositions à des cancers. A ce jour, la majorité des données incidentes (62,9%) font suite à la réalisation d’un panel portant sur les gènes de prédispositions au cancer (autre que celui initialement recherché). En 2018, 35 variations incidentes ont été déclarés dans le cadre du rapport annuel à l’Agence de la biomédecine. 
 

La pharmacogénétique est l’étude du lien entre certaines caractéristiques génétiques constitutionnelles d’un individu et la réponse de l’organisme à un ou plusieurs médicaments. La prescription des tests de pharmacogénétique dépend donc étroitement de la prescription de certains médicaments et de l’évolution des traitements. En 2017, 33 619 individus ont bénéficié d’un examen de pharmacogénétique. Ce nombre augmente régulièrement. Il y a eu 49% personnes en plus entre 2017 et 2018. Cinquante-cinq laboratoires ont déclaré avoir réalisé ces examens. (Tableau POSTNATAL28). Le nombre d’examens de pharmacogénétique réalisés a augmenté de 22,0% sur la même période. Il faut néanmoins regarder avec précaution la donnée relative au nombre d’examens qui peut être surestimée lorsqu’on l’analyse par indication (Tableau POSTNATAL29) car dans les situations de panel il n’a pas été possible de distinguer les différentes indications ce qui engendre des doublons.

En 2018 on observe une multiplication par près de trois de la réalisation d’examen de pharmacogénétique pour « Toxicité des dérivés du fluorouracile » avec 16 300 examens en 2018 versus 5 498 en 2017 (tableaux POSTNATAL29 et 30). Cette augmentation était attendue car l’examen est entré en 2018 dans l’AMM et donc doit être pratiqué avant mise sous 5FU et dérivés. ANSM et ARS ont largement relayé l’information.

On peut observer que la réalisation d’examens « toxicité de l’abacavir » qui était encore en 2017 l’examen le plus réalisé a diminué de plus de 50% en 2018. L’utilisation de cette molécule est passée en troisième voir quatrième ligne de traitement, ce qui explique la chute de prescription du test compagnon associé.

Un nouvel examen réalisé par un seul laboratoire : « Gaucher mise sous Eliglustat » a été proposé pour la première fois en 2016. Cet examen est exigé avant prescription dans les RCP (résumé des caractéristiques du produit) du médicament. On observe zéro examen déclaré en 2018. Après interrogation auprès du laboratoire spécialisé, cet examen (portant sur le gène CYP2D6) a bien été réalisé mais non spécifié dans le rapport d’activité car réalisé au sein d’un panel. L’Agence de la biomédecine va se rapprocher du réseau national de pharmacogénétique afin de pallier à ce type de situations.