Diagnostic sur l'embryon et le fœtus -Diagnostic préimplantatoire 2017

Les centres de DPI adressent chaque année leur bilan d’activité à l’Agence de la biomédecine. En 2017, cinq centres de DPI étaient en activité : Grenoble⁽¹⁾, Montpellier, Nantes, Paris-Clamart et Strasbourg.

Les informations recueillies pour l’activité de deux ans auparavant (afin de pouvoir renseigner l’issue des tentatives jusqu’à la naissance) concernent :

• les demandes examinées ;
• les demandes acceptées 
• les demandes refusées avec les motifs de refus;
• et les tentatives de DPI.

Le bilan des tentatives pour une année donnée est réalisé sans tenir compte de l’année d’examen de la demande qui a conduit à ces tentatives. Il n’y a donc pas de lien entre le nombre de demandes acceptées et le nombre de tentatives d’AMP d’une même année.

Pour la production de la carte d’accès au DPI selon le lieu de résidence par région (figure DPI2), le nombre de dossiers est rapporté au nombre de femmes en âge de procréer. Cette catégorie est définie comme les femmes âgées de 18 à 45 ans habitant dans la région concernée. Son estimation est produite à partir du modèle de projection démographique de l’INSEE⁽²⁾. Le découpage du territoire est réalisé selon les régions administratives définies avant le 1^er janvier 2016. Néanmoins, les frontières des nouvelles régions en vigueur sont tracées sur la carte avec un contour épaissi qui permet de les repérer. L’indicateur « nombre de dossiers examinés par million de femmes en âge de procréer » est discrétisé en quatre classes à partir de la méthode des seuils naturels de Jenks qui permet de créer des classes homogènes. En effet l'algorithme utilisé vise à trouver le nombre de classes souhaitées en minimisant la variance intra-classe et en maximisant la variance inter-classe⁽³⁾.
Pour la production des cartes du lieu de résidence des couples pour lesquels une demande a été examinée dans chacun des centres (figures DPI3), l’indicateur « proportion des couples selon leur département de domicile » est discrétisé en quartiles.
 

^{(1) Le centre de DPI de Grenoble a été autorisé en octobre 2017.
(2) Utilisation du scénario central. Informations disponibles sur le site de l’INSEE https://www.insee.fr/fr/information/3683517
(3) Pour une information détaillée de la méthode de discrétisation des seuils naturels de Jenks consulter Univariate classification schemes dans Geospatial Analysis - A Comprehensive Guide, 3rd edition de Smith, Goodchild, Longley}

La liste des indications disponibles est représentée dans le tableau DPI2. Les indications sont réparties selon la technique (génétique moléculaire, cytogénétique) et par mode d’hérédité, en s’appuyant sur la classification Orphanet des affections. 

Les maladies génétiques sont, pour la plupart d’entre elles, des maladies rares, voire très rares. Il existe plus de 6 000 maladies génétiques différentes. Dans ce rapport, chaque maladie est associée à un seul numéro Orphanet même si plusieurs gènes peuvent être en cause, excepté lorsque les gènes en cause conduisent à des modes d’hérédité différents.

Au total en 2017, sur cette base, outre les anomalies de structure décelées en cytogénétique, 283 maladies génétiques différentes ont bénéficié d’une mise au point technique diagnostique en vue de DPI, dont 38 nouvelles indications de maladies génétiques non disponibles auparavant. Le tableau DPI3 précise, entre autres, la mise au point du diagnostic de nouvelles maladies qui n’était pas réalisé auparavant au niveau de chaque centre. Parmi l’ensemble des maladies monogéniques, 7% (19) de par leur fréquence sont accessibles à un DPI dans au moins 4 centres ; pour les autres dont la fréquence est moindre la mise au point est progressive, le DPI étant disponible pour 61% (167), à ce jour, dans un seul centre. 

Suivi de l’activité de DPI portant sur le nombre de demandes examinées, le taux d’acceptation des demandes examinées, les motifs de refus et la répartition de l’activité sur le territoire

Nombre de demandes examinées

 On observe encore une progression avec 100 demandes examinées supplémentaires en 2017 par rapport à l’année 2016, augmentation portant sensiblement plus sur les dossiers de génétique moléculaire par rapport aux dossiers de cytogénétique (Tableau DPI4).

Taux d’acceptation des demandes examinées 

La proportion de demandes acceptées sur les demandes examinées à l’échelon national a progressé de 2,7 point par rapport à 2016 (Tableau DPI5). Cette proportion atteint 75% pour les dossiers de génétique moléculaire et 84% pour les dossiers de cytogénétique (Tableau DPI7). Ces taux sont variables selon les centres, en soulignant que le centre de Grenoble a débuté son activité en octobre 2017, les chiffres présentés relevant ainsi d’une petite cohorte de patients, avec un nombre de diagnostics mis au point encore faible à cette époque (Tableau DPI6).

Sur les 284 maladies monogéniques étudiées en 2017, on relève, comme en 2016, 11 d’entre elles qui représentent presque 50% des demandes acceptées (Tableau DPI9).

Les motifs de refus

Parmi les motifs de refus en 2017 (Figure DPI1), on retrouve toujours en premier lieu la difficulté ou l’impossibilité à mettre en œuvre l’AMP, telle une insuffisance de la réserve ovarienne. Compte tenu de la diminution progressive de la réserve ovarienne observée à partir de l’âge de 35 ans, raccourcir le délai de prise en charge des couples en DPI reste un objectif prioritaire pour toutes les équipes. 

Par ailleurs, l’augmentation pour cause « indications indisponibles dans le centre » témoigne de l’ouverture récente du dernier centre n’ayant pas encore eu le temps de mettre au point un nombre varié de diagnostics.  
 

Répartition de l’activité sur le territoire

S’agissant de l’accès au DPI à l’échelle nationale avec le nombre de demandes examinées rapporté à la population des femmes âgées de 18 à 45 ans, on observe des disparités d’accès selon le lieu de résidence des couples (Figure DPI2). 

En considérant le recrutement de chaque centre de DPI, en termes de lieu de résidence des couples, la distribution paraît relativement équilibrée entre les centres, la zone de couverture plus large pour Paris-Clamart reflétant le nombre important d’indications assurées exclusivement par ce centre (Tableau DPI2). 

Une vigilance particulière doit être portée pour les couples issus des territoires ultra-marins au regard des plus grandes difficultés d’accès.
 

Le DPI est une démarche qui nécessite le recours à la conception d’embryons in vitro. Plusieurs étapes relatives à l’AMP et au diagnostic génétique sur l’embryon sont donc nécessaires avant le transfert d'un embryon indemne de la maladie.

L’évaluation des résultats de l’activité biologique de DPI (génétique moléculaire, cytogénétique) doit prendre en compte les étapes préalables qui vont conditionner le nombre d’embryons disponibles pour effectuer le diagnostic biologique. Comme l’indique le schéma suivant, les tentatives d’AMP incluent les possibilités de congélation/vitrification à différentes étapes de la démarche. 

Dans une première partie, les résultats globaux de l’activité d’AMP pour DPI sont présentés en comparaison avec ceux des 4 années précédentes. Puis, pour mieux apprécier la place des différents indicateurs dans l’évaluation des résultats et au regard de la diversité des pratiques, sont déclinés :  

• les résultats des tentatives d’AMP pour DPI avec transfert immédiat d’embryons ou plus rarement transfert mixte (embryons frais et congelés). 
• les tentatives d’AMP pour DPI avec transfert exclusif d’embryons congelés. 

Considérant l’activité globale (Tableau DPI10) en 2017, 270 enfants sont nés vivants (issus de 243 accouchements) suite à un DPI versus 199 enfants en 2016 (issus de 180 accouchements) soit une augmentation de 35,6% du nombre d’enfants nés vivants.
Ces données se répartissent en : 

• Tentatives d’AMP pour DPI avec transfert immédiat d’embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés) (Figure DPI5): en 2017, pour les 779 couples pris en charge, 143 accouchements ont été rapportés (taux accouchement par transfert de 30%) avec 166 enfants nés vivants. En 2016, on notait pour 717 couples, 125 accouchements (taux accouchement par transfert de 27%) avec 138 enfants nés vivants, soit pour 2017 une augmentation de 20% du nombre d’enfants nés vivants. 
• Tentatives d’AMP pour DPI avec transfert exclusif d’embryons congelés (Figure DPI7) : en 2017, pour les 386 couples pris en charge, 100 accouchements ont été rapportés (taux accouchement par transfert de 26%) avec 104 enfants nés vivants. En 2016, on notait pour 317 couples, 55 accouchements (taux accouchement par transfert de 17,5%) avec 61 enfants nés vivants, soit en 2017 une augmentation de 89% du nombre d’enfants nés vivants.  

Ainsi, en comparaison à 2016, les données globales font état, en 2017, de 12,5% de couples supplémentaires qui ont pu bénéficier d’un DPI grâce à l’activité développée par les centres, associé à une augmentation de 35% du nombre d’accouchements. Le taux d’accouchement rapporté au nombre de transfert a augmenté de 27% à 30% pour les transferts frais et mixtes et de 17,5% à 26% pour les transferts exclusifs d’embryons congelés. Par ailleurs, par rapport aux années précédentes, les pratiques favorisant le transfert d’embryons décongelés semblent contribuer à l’augmentation du nombre d’enfants nés vivants après DPI.  

Les indicateurs dépendent largement des pratiques développées par les centres pour optimiser l’ensemble du processus. Ainsi, le taux de transfert rapporté au nombre de ponctions dépend de la pratique de congélation embryonnaire avant biopsie. A cet égard, en 2017, pour la première année, le « Freeze-all » ou ponctions suivies de la congélation de la totalité de la cohorte embryonnaire (sans transfert immédiat d’embryons frais), a été pratiqué à l’issue de 271 ponctions soit 27% de la totalité des ponctions au niveau national (Tableau DPI13). On observe ainsi un nombre de 1036 embryons congelés avant la biopsie (Tableau DPI15). Ces embryons font l’objet secondairement d’une décongélation (Tableau DPI19), d’un diagnostic et d’un transfert contribuant ainsi à l’augmentation observée du nombre d’accouchement par transfert suite à un DPI avec transfert exclusif d’embryons congelés de 17,5% en 2016 à 26% en 2017 (Figure DPI7). Parmi les indicateurs, on constate que le taux de transfert embryonnaire dépend également de la fréquence des embryons indemnes de la maladie, fréquence plus élevée pour les maladies monogéniques (DPI génétique moléculaire) avec un taux de 48% que pour les anomalies chromosomiques (DPI cytogénétique) avec un taux de 31% (Tableau DPI15). Il n’y a pas de modification de ce rapport Génétique moléculaire/Cytogénétique entre 2016 et 2017.  

Ces données, avec la pratique du Freeze-all, devront été suivies au regard des conséquences en termes d’optimisation des résultats et aussi d’un éventuel cumul embryonnaire. 

Considérant l’activité par centre, il existe des variations dans le temps et par centre. S’agissant de la démarche d’AMP pour un DPI par transfert d’embryons frais ou transfert mixte, le pourcentage d’embryons obtenus à J3 par rapport au nombre ovocytes injectés varie de 50% à 79,5%(Tableau DPI15). Le taux d’accouchement par transfert (Tableau DPI16) varie de 25,7% à 35,3%. Le nombre d’embryons congelés avant biopsie varie de 29 à 677. Le nombre d’embryons décongelés, non diagnostiqués avant la congélation, varie de 17 à 695 (Tableau DPI19) et toujours selon les centres, le pourcentage d’embryons diagnostiqués par rapport au nombre d’embryons décongelés varie de 38% à 77%. 

Compte tenu de l’évolution des techniques, des informations complémentaires devraient être recueillies tel le taux de biopsies de blastocystes. Actuellement les indicateurs ne sont disponibles que sous la forme de données agrégées. De façon prioritaire, la mise à disposition des données individuelles recueillies au sein de chaque centre de DPI permettra de mieux cerner l’origine des variations observées entre les centres. 

Présentation des différentes étapes d’AMP avec transfert immédiat d’embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés) réalisées pour un DPI, suivi des tentatives d’AMP par centre et par type d’examen (génétique moléculaire ou cytogénétique), suivi du parcours des couples et des indicateurs de résultats d’AMP

Présentation des différentes étapes d’AMP avec transfert exclusif d’embryons congelés réalisées pour un DPI, suivi des tentatives d’AMP par centre et par type d’examen (génétique moléculaire ou cytogénétique), suivi du parcours des couples et des indicateurs de résultats d’AMP