Diagnostic sur l'embryon et le fœtus -Diagnostic prénatal 2017

Les activités de diagnostic prénatal (DPN) font l’objet d’un suivi annuel sur un modèle de dossier fixé par arrêté du ministre de la santé. Tous les laboratoires en activité en 2017 ont transmis leur bilan.

Un contrôle de la qualité des données est systématique en relation avec les laboratoires, ce qui permet leur constante amélioration. Les bases de données ont été figées en avril 2019, intégrant toutes les corrections transmises avant cette date. Les données complétées ou les corrections transmises après cette date n’ont pas été intégrées dans l’analyse.

L’activité de dépistage d'aneuploïdies sur ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlc) a débuté en novembre 2013 en France. Le recueil d’activité des laboratoires pour une année complète débute donc en 2014.

Jusqu’en 2016, l’activité des laboratoires de DPN comprenait les actes réalisés pour des personnes domiciliées sur les territoires de France métropolitaine, les 5 régions d’outre-mer et les collectivités d’outre-mer. L’obligation légale des structures autorisées en DPN d’adresser leurs rapports annuels d’activités à l’Agence de la biomédecine ne s’appliquant pas en Nouvelle Calédonie et en Polynésie française (article L2441-1 du code de la santé publique), il a été décidé qu’à partir de 2017, les actes réalisés pour les personnes domiciliées dans les collectivités d’outre-mer seraient comptabilisés à part comme les actes réalisés pour les personnes résidant à l’étranger.

D’un point de vue juridique comme d’un point de vue médical l’activité de diagnostic prénatal est différenciée de l’activité de dépistage prénatal.

La loi de bioéthique précise (Article L2131-1) que le « diagnostic prénatal s'entend des pratiques médicales, y compris l'échographie obstétricale et fœtale, ayant pour but de détecter in utero chez l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité. Toute femme enceinte reçoit, lors d'une consultation médicale, une information loyale, claire et adaptée à sa situation sur la possibilité de recourir, à sa demande, à des examens de biologie médicale et d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de sa grossesse.

[…] En cas de risque avéré, de nouveaux examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique peuvent être proposés par un médecin, le cas échéant membre d'un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, au cours d'une consultation adaptée à l'affection recherchée. »

Les examens de dépistage et de diagnostic prénatal sont listés dans l’article R-2131-1 du code de la santé publique :
-    Les examens de biologie médicale ou d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse, mentionnés au II de l'article L. 2131-1 comprennent :
1° Les examens de biochimie portant sur les marqueurs sériques maternels ;
2° L'échographie obstétricale et fœtale au sens du 1° du III du présent article ;
3° Les examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel.

-    Les examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique mentionnés au IV de l'article L. 2131-1 comprennent :
1° Les examens de cytogénétique, y compris les examens moléculaires appliquées à la cytogénétique ;
2° Les examens de génétique moléculaire ;
3° Les examens de biochimie fœtale à visée diagnostique ;
4° Les examens en vue du diagnostic de maladies infectieuses ;
5° L'échographie obstétricale et fœtale au sens du 2° du III du présent article ;
6° Les autres techniques d'imagerie fœtale à visée diagnostique.

Concernant le dépistage, si l’on exclut l’imagerie fœtale dont l’évaluation ne fait pas l’objet de ce rapport, l’examen concernant le plus grand nombre de femmes enceintes est le dépistage de la trisomie 21 par les marqueurs sériques maternels avec environ 637 500 femmes testées en 2017.

Concernant le diagnostic génétique : si l’anomalie génétique est visible au niveau du chromosome, les techniques utilisées seront le plus souvent des techniques de cytogénétique (caryotype) y compris de cytogénétique moléculaire (FISH pour hybridation in situ fluorescente), si l’anomalie est trop petite pour être visible au microscope ou s’il s’agit d’une variation ponctuelle, une technique de génétique moléculaire sera nécessaire. Cette frontière autrefois franche entre cytogénétique et génétique moléculaire tend à disparaitre avec l’avènement de techniques qui permettent d’appréhender des remaniements chromosomiques au niveau moléculaire (analyse chromosomique par puce à ADN ou ACPA). L’activité prénatale se modifie progressivement avec une augmentation du nombre des examens non invasifs (à partir de prélèvements sur sang maternel) et l’utilisation plus importante de technologies ayant une résolution diagnostique plus précise comme l’ACPA.

En 2017, tous domaines prénatals confondus, le nombre de prélèvements invasifs a été d’environ 30 500 (cytogénétique, génétique moléculaire et biologie infectieuse), et le nombre de prélèvements non invasifs d’environ 71 300 (ADNlc).

L’activité de biologie prénatale reste une activité très spécialisée soumise à autorisation des laboratoires. Le résumé de l’activité de DPN est présenté dans le tableau DPN1.

Résumé de l’activité des laboratoires impliqués dans le dispositif de dépistage et de diagnostic de la trisomie 21

En matière de dépistage de la trisomie 21, l’année 2017 est une année particulière. En effet, le rapport de la Haute Autorité de Santé (HAS) recommandant l’introduction dans le dispositif existant de l’ADN libre circulant (ADNlc) et le décret introduisant l’ADNlc dans la liste des examens de dépistage sont parus respectivement en avril et mai. Néanmoins, les arrêtés de recommandations de bonnes pratiques et de remboursement ne sont parus qu’en décembre 2018. L’autorisation des structures n’a débuté qu’en 2019. Enfin avant 2017 (depuis 2013) certains laboratoires français proposaient déjà cet examen largement prescrit et parfois aussi réalisé à l’étranger. Ainsi en 2017, le dépistage était particulièrement hétérogène tant au niveau de l’utilisation des examens portant sur l’ADN fœtal libre circulant que sur les seuils de risque des marqueurs sériques (ancien seuil 1/250 versus nouveaux seuils recommandés par l’HAS). L’Agence de la biomédecine ne pouvait pas colliger les tests ADNlc réalisés à l’étranger mais a, par contre, comptabilisé les caryotypes faits pour les examens positifs.

L’arrêté du 14 décembre 2018 modifiant l’arrêté du 23 juin 2009 modifié fixant les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatals avec utilisation des marqueurs sériques maternels de trisomie 21) précise : « on entend par dépistage de la trisomie 21 un ensemble de procédures spécifiques clinique, échographique et biologique visant à évaluer le risque de trisomie 21 fœtale au cours de la grossesse et comprenant selon la situation :

-    l’échographie de dépistage du premier trimestre de la grossesse ;
-    un dépistage combiné du premier trimestre prenant en compte les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale ainsi que le dosage des marqueurs sériques maternels (MSM) du 1er trimestre de la grossesse (procédure préconisée) ou à défaut un dépistage MSM du deuxième trimestre prenant en compte le dosage des marqueurs sériques du 2ème trimestre de la grossesse réalisés de préférence à partir de 15,0 SA ;
-    un dépistage portant sur l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlcT21) réalisé en 2nde intention proposé en fonction du niveau de risque évalué par le dépistage utilisant les MSM).

Seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic. L’ADN analysé avec l’examen ADNlcT21 étant essentiellement d’origine trophoblastique, le diagnostic doit être préférentiellement réalisé sur liquide amniotique.

-    si le risque est <1/1000, il est considéré comme suffisamment faible pour arrêter cette procédure de dépistage et poursuivre une surveillance simple de la grossesse même s’il n’écarte pas complètement la possibilité pour le fœtus d’être atteint de l’affection ;
-    si le risque est compris entre 1/51 et 1/1000 : un examen de dépistage ADNlcT21 est proposé à la femme ;
-    si le risque est ≥1/50 la réalisation d’un caryotype fœtal d’emblée est proposée. Un examen de dépistage ADNlcT21 pourra cependant être réalisé selon le choix éclairé de la femme enceinte.

[…] Un dépistage par ADNlcT21 est proposé sans avoir recours à l’étape des marqueurs sériques dans les situations suivantes ;
-    Grossesses multiples ;
-    Antécédent de grossesse avec trisomie 21 ;
-    Selon le conseil génétique, parent porteur d’une translocation robertsonnienne impliquant un chromosome 21. »

Le suivi du dispositif de dépistage de la trisomie 21 fait l’objet d’une attention particulière et s’appuie sur les données de plusieurs rapports d’activité : le rapport d’activité des marqueurs sériques maternels, le rapport d’activité des examens ADNlc, le rapport d’activité de cytogénétique prénatale et le rapport d’activité de génétique postnatale.

-    Marqueurs sériques maternels :

En 2017, 637 547 femmes ont bénéficié d’un dépistage par marqueurs sériques maternels. Rapporté au nombre de naissances le taux est très légèrement en baisse par rapport à 2016 (83,08% versus 83,49%). A partir de 2010, la part des femmes enceintes ayant réalisé un dépistage combiné du 1er trimestre (versus 2nd trimestre ou séquentiel intégré) a augmenté rapidement pour atteindre près de 80,5% des examens de dépistage par les MSM en 2017 (figure DPN9).

Les données de cytogénétique montrent que la fréquence des T21 diagnostiquées rapportées au nombre de caryotypes réalisés des « marqueurs sériques ≥ 1 /250 seuls » augmentent passant de 4,1% en 2014 à 9% en 2017. Cette augmentation est très probablement liée à l’utilisation dans certains cas de l’ADNlc sans que les laboratoires qui déclarent l’activité n’en aient eu connaissance (tableau DPN8).

-    Examen ADNlcT21

Le nombre de femmes ayant eu un examen ADNlc dans le cadre du dépistage de la trisomie 21 (ADNlcT21) a été multiplié par près de 2,5 entre 2016 et 2017 (51 036 versus 21 161) (figure DPN8, Tableau DPN16) mais avec une grande variabilité des indications.

Le tableau DPN17 montre l’hétérogénéité des pratiques concernant les seuils de risque conduisant à la réalisation d’un examen ADNlcT21 en 2017. En effet, près de 40% des indications ayant conduit à la réalisation d’un ADNlcT21 (N = 20 147) sont classées dans une catégorie « autres » parce que certains laboratoires n’ont pas été en mesure de différencier parmi les risques compris entre 1/50 et 1/1000 lesquels étaient ≤ 1/250.

Au final, (en incluant les déclarations détaillées dans autres) 76,4% des examens ADNlcT21 ont été réalisés après marqueurs sériques quel que soit le risque retenu (1/250 ou 1/1000).

L’examen a été réalisé en première intention pour âge maternel isolé dans 1,7% des cas. Ce dépistage primaire sur âge maternel n’a pas été retenu comme indication par l’évaluation de l’HAS en 2017 ou dans les bonnes pratiques de 2018.

Le nombre de résultats ADNlcT21 positifs pour la trisomie 21 a été de 577 (1,1%) et le nombre d’examens non exploitables (impossibilité de rendre positif ou négatif après deux examens) de 1 002 (2%). Ce taux d’examens non exploitables augmente régulièrement et sera suivi avec une grande attention par l’Agence de la biomédecine afin d’identifier les facteurs de variabilité.

Les données de cytogénétique (tableau DPN9) montrent que parmi les 493 caryotypes réalisés suite à un dépistage par ADNlcT21 positifs pour la trisomie 21, 442 présentaient une trisomie 21 soit une fréquence des T21 diagnostiquées rapportées au nombre de caryotypes réalisés de 89,7% (versus 95% en 2016). Quatre caryotypes présentaient une autre anomalie chromosomique déséquilibrée et 47 n’avaient pas d’anomalie chromosomique (faux-positifs). Ce taux de faux-positifs et la possibilité de trouver une autre anomalie chromosomique confirme qu’il est donc bien nécessaire de confirmer tout examen ADNlcT21 positif par un caryotype fœtal (de préférence après une amniocentèse) et de donner une information claire et objective aux femmes enceintes. La fréquence des T21 diagnostiquées rapportées au nombre de caryotypes réalisés va faire l’objet d’un suivi précis et attentif par l’Agence de la biomédecine. Il est à noter qu’il est impossible de savoir à partir du rapport annuel d’activité des laboratoires de cytogénétique si le dépistage ADNlcT21 précédant le caryotype avait été réalisé en France ou à l’étranger.

-    Caryotypes prénatals
Le nombre de prélèvements et le nombre de caryotypes fœtaux (figure DPN1 et figure DPN2) ont subi deux périodes de décroissance liées aux évolutions du dépistage de la trisomie 21. La première entre 2009 et 2012 (-47%) correspond à la mise en place du dépistage combiné de la trisomie 21 au premier trimestre de la grossesse. La seconde décroissance a débuté en 2014 (-51,2 % entre 2014 et 2017), elle est très probablement corrélée à la montée en charge de l’utilisation du dépistage par ADNlcT21, difficile à chiffrer précisément puisqu’une partie de cette activité avait été réalisée à l’étranger dans les premières années. Le nombre de caryotypes fœtaux réalisés en 2017 a diminué de 23% par rapport à 2016. Cette diminution reste vraie même pondérée par la diminution globale des naissances.

Le nombre de trisomies 21 diagnostiquées est passé de 1 910 en 2016 à 1 967 en 2017 (tableau DPN2). 

La figure DPN5 met en évidence la montée en charge des examens ADNlcT21 comme indication ayant conduit au diagnostic de la trisomie 21. La diminution des diagnostics réalisés après « marqueurs sériques ≥ 1/250 seuls » est progressivement compensée par l’apparition des diagnostics faits après « ADNlcT21 positifs ». Rappelons que l’hétérogénéité des pratiques en 2017 ne peut être reflétée par le rapport d’activité (voir chapitre relatif à l’ADNlcT21). Néanmoins, le tableau DPN8 montre qu’en dehors du dépistage ADNlcT21 positif avec une fréquence de 74,9% de diagnostic de trisomie 21, la fréquence des trisomies 21 diagnostiquées est toujours plus élevée pour l’indication « clarté nucale augmentée » (25,6% en 2017) que pour les autres indications.

Le tableau DPN7 montre que le diagnostic (caryotype fœtal) de la trisomie 21 a été posé dans 49,6 % des cas sur l’indication signes d’appel échographiques (incluant la clarté nucale augmentée), 25,2% sur MSM à risque ≥ 1/250 (les autres risques n’ont pas été relevés) et sur ADNlc (positif ou non exploitable) dans 23,2% des cas.

-    Caryotypes postnatals

Les laboratoires de génétique postnatale colligent le nombre de diagnostics de trisomie 21 faits dans l’année qui suit la naissance d’un enfant alors que le diagnostic n’était pas connu dans la période prénatale. Ce nombre est fluctuant de 2014 à 2018, avec 500 diagnostics postnatals de trisomie 21 en 2017 et 454 en 2018 (voir le document « Diagnostic génétique postnatal » chapitre « suivi du dispositif de dépistage prénatal de la trisomie 21). Ce nombre représente à la fois les enfants nés sans dépistage préalable (car non souhaité par la mère), ou avec un dépistage qui aurait pu aboutir à un diagnostic (non souhaité par la mère) ou enfin les faux négatifs du dépistage.

En 2018, 2 enfants sont nés avec un diagnostic de trisomie 21 en rapport avec un faux négatif de l’examen ADNlcT21 (contre 8 en 2017). Ce nombre de résultats faussement négatifs doit être rapporté au nombre d’examens ADNlcT21 réalisés en 2017, soit plus de 51 000 déclarés par les laboratoires français. Ce chiffre continuera à être surveillé dans les années à venir.

Prélèvements

Le nombre de caryotypes fœtaux (figure DPN1) a subi deux périodes de décroissance. Comme cela a été discuté précédemment, une première entre 2009 et 2012 (-47%) qui correspond à la mise en place du dépistage combiné de la trisomie 21 au premier trimestre de la grossesse. La seconde décroissance débute en 2014 (-51,2% entre 2014 et 2017) et semble corrélée à la montée en charge de l’utilisation du dépistage par ADNlcT21, difficile à chiffrer précisément puisqu’une partie de cette activité a été réalisée à l’étranger essentiellement au début (tableaux DPN17). Une partie de la diminution du nombre de caryotypes en 2017 peut être liée aussi aux pratiques des laboratoires qui ne réalisent plus de caryotype systématique devant un signe d’appel échographique mais uniquement l’analyse chromosomique sur puce à ADN. 

Le nombre de caryotypes fœtaux réalisés en 2017 a diminué de 23% par rapport à 2016 (24 496 en 2016 versus 18 824 en 2017). Si on rapporte cette activité au nombre de naissances (tableau DPN0) cette diminution est de 21%. La décroissance est la même entre 2016 et 2017 qu’entre 2015 et 2016.

L’amniocentèse reste en 2017 la modalité de prélèvement la plus fréquente (figure DPN2). Elle est réalisée pour 69,4% des caryotypes, alors que la biopsie de villosités choriales est réalisée dans 29,6% des cas, le prélèvement de sang fœtal reste exceptionnel (1%).
 

Anomalies chromosomiques diagnostiquées en fonction de l’indication du caryotype fœtal

Depuis 2009, on observe une augmentation du nombre de diagnostics prénatals de trisomie 21 (1 918 en 2009, 1 967 en 2017) avec des fluctuations mineures selon les années dans un contexte de diminution du nombre de naissances et d’augmentation de l’âge des mères (données Insee) et une diminution du nombre de prélèvements invasifs (amniocentèse et biopsies de villosités choriales) (tableau DPN 0, tableau DPN 2, figure DPN 3). Parallèlement, les indications du caryotype fœtal se sont modifiées en fonction des différentes évolutions du dépistage de la trisomie 21. Jusqu’en 2015, 37 à 43% des trisomies 21 étaient diagnostiquées après un test des marqueurs sériques et plus de la moitié après la découverte d’un signe d’appel échographique (tableau DPN 7). A partir de 2016, le pourcentage de trisomies 21 diagnostiquées après le test ADNlcT21 augmente de façon importante (6,2% en 2015 ; 17,2% en 2016 ; 23,1% en 2017). Les laboratoires de cytogénétique sont tenus de fournir l’indication dont le risque est le plus élevé, d’où un biais d’information car ces femmes enceintes ont eu pour certaines d’entre elles le test ADNlcT21 en 1ère intention (cas de gémellaires par exemple) mais beaucoup ont eu auparavant un test de marqueurs sériques sans que l’on puisse connaitre le niveau de risque qui a déclenché le test ADNlcT21 (1/250 ou 1/1000). Une adaptation du recueil des bilans d’activité a été apportée pour les années à venir de façon à connaitre ces informations. En 2017, 44% des femmes ont eu un diagnostic de trisomie 21 sur biopsie de villosités choriales (tableau DPN 3), c’est-à-dire très précoce, contre 47% à 49% dans les années 2013 à 2015. Ce chiffre sera intéressant à surveiller dans les années à venir avec la montée en charge du test ADNlcT21.

Les trisomies 13 et 18 sont en très grande majorité diagnostiquées sur signes d’appel échographique (tableau DPN 7), leur nombre absolu (autour de 900 par an) est assez stable. Plus de 55% des diagnostics sont faits sur villosités choriales donc au 1er trimestre de la grossesse.

Le syndrome de Turner et les syndromes associés sont de moins en moins diagnostiqués en prénatal au fil des années (358 en 2010 ; 255 en 2017). Plus de 80% d’entre eux sont repérés sur signes d’appel échographique dont environ la moitié avec une clarté nucale supérieure à 3,5mm. Probablement, les formes graves sont toujours actuellement diagnostiquées, au contraire des formes sans signe échographique qui étaient diagnostiquées fortuitement dans les années où le nombre de prélèvements invasifs était plus élevé.
Les diagnostics d’aneuploïdies des chromosomes sexuels : la diminution du nombre de diagnostic de syndrome de Klinefelter et associés, trisomie X, 47,XYY et associés est le reflet tout naturel de la diminution du nombre de prélèvements invasifs qui repéraient de façon fortuite ce type d’aneuploïdies, le plus souvent de bon pronostic. La même remarque vaut pour les anomalies chromosomiques équilibrées (627 en 2010 ; 392 en 2017).

Le diagnostic des « autres anomalies déséquilibrées » est important à considérer car il s’agit le plus souvent d’anomalies dont le pronostic est sévère. On peut noter que leur nombre absolu (assez stable) s’est toujours situé entre 600 et 660 (incluant les triploïdies) malgré la diminution du nombre de naissance et la diminution importante du nombre de prélèvements invasifs, ce qui prouve que leur dépistage est resté efficient et permet de penser que le niveau de qualité de l’examen échographique est très bon en France. La diminution observée en 2017 est à pondérer avec la banalisation de l’analyse chromosomique sur puce à ADN en prénatal. Il est possible que dans un certain nombre de cas le caryotype n’a pas été comptabilisé parmi les anomalies mais l’anomalie chromosomique déséquilibrée diagnostiquée néanmoins. Une adaptation des rapports d’activité est prévue dans ce contexte pour les années à venir.

En conclusions malgré la diminution drastique du nombre de caryotypes fœtaux, le diagnostic prénatal de l’ensemble des anomalies chromosomiques graves augmente ou reste stable. Le nombre de diagnostic des anomalies de bon pronostic découvertes fortuitement diminue. Le dépistage des anomalies chromosomiques s’améliore au bénéfice des femmes enceintes qui ont de moins en moins à subir un prélèvement invasif parce que le dépistage par ADNlcT21 a de meilleures performances et qu’il est de plus en plus utilisé avant même la mise en place de la réglementation et du remboursement que l’indication est de mieux en mieux posée.

 

Issues de grossesse

L’ACPA (Analyse chromosomique par puce à ADN) ne fait pas l’objet d’une autorisation spécifique. Cet examen peut être réalisé par des laboratoires autorisés pour le diagnostic génétique moléculaire prénatal ou le diagnostic cytogénétique prénatal.

On observe (tableau DPN12) une montée en charge continue de l’utilisation de l’ACPA avec 8 580 examens en 2017 versus 1756 en 2013 L’augmentation a été de 45% entre 2016 et 2017. 

Cette utilisation s’inscrit essentiellement, à ce jour, dans le cadre d’un signe d’appel échographique. Il est à noter que contrairement au caryotype cet examen n’est pas à la nomenclature des actes de biologie médicale. L’intérêt de cet examen est de montrer des anomalies chromosomiques de plus petite taille non décelables par le caryotype. Le taux d’anomalies diagnostiquées en 2017 a été de 8,4%.

Les autres techniques du tableau DPN12 sont le plus souvent des examens utilisés pour la confirmation d’une anomalie détectée par une autre technique (et comptabilisées ailleurs dans le rapport).

Prélèvements sur tissus annexiels embryonnaires ou fœtaux

On entend par prélèvement sur tissus annexiels embryonnaires ou fœtaux un prélèvement invasif, le plus souvent une amniocentèse ou une biopsie du trophoblaste.

Les différentes maladies pour lesquelles un diagnostic prénatal est fait par la génétique moléculaire sur prélèvement invasif (tableaux DPN13 et 14) sont identifiées selon la classification de l’encyclopédie Orphanet. Ainsi peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents. Le numéro ORPHA est un identifiant unique et stable dans le temps, associé à chaque entité de la classification Orphanet des maladies rares. Cette stratégie permet un recueil des données comparable d’une année sur l’autre.

En 2017, l’activité de diagnostic prénatal en génétique moléculaire a concerné 2 734 fœtus pour 322 maladies génétiques différentes (selon la classification ORPHANET). Ces maladies sont, pour la plupart extrêmement rares. Ainsi, les 21 maladies décrites dans les tableaux représentent presque 70% des examens réalisés. De manière attendue en raison de sa fréquence parmi les maladies rares, la mucoviscidose est la maladie la plus souvent diagnostiquée dans le cadre d’un diagnostic prénatal par la génétique moléculaire. De très nombreuses maladies génétiques sont si rares qu’elles ne sont l’objet que de quelques diagnostics par an. On peut penser qu’avec les nouvelles techniques d’étude de l’ADN (séquençage de nouvelle génération ou NGS), le diagnostic des maladies rares va encore se diversifier.

Dans deux tiers des cas l’examen est prescrit dans le cadre d’un antécédent familial (données non présentées). Il s’agit du diagnostic d’une maladie génétique familiale pour laquelle la proportion de fœtus atteints correspond au risque de récurrence attendu de la maladie. Cette activité est restée stable au cours des dernières années. Dans les autres cas, c’est un signe d’appel échographique spécifique d’une maladie qui motive le diagnostic moléculaire.

On peut noter qu’entre 2012 et 2017, 381 recherches d’amyotrophie spinale ont été réalisées sur signe d’appel échographie pour 1 seul diagnostic posé. Ces données permettent de s’interroger sur la pertinence de cette indication. Inversement, sur la même période les signes d'appel échographiques ont conduit à la réalisation de 136 examens pour l’indication de sclérose tubéreuse de Bourneville avec 102 diagnostics posés soit 75% de diagnostics. Pour la première fois en 2017, l’information relative aux panels a été recueillie : 80 fœtus ont eu une analyse en panel plutôt qu’une analyse ciblée. Cette stratégie diagnostique est utilisée lorsque l’anomalie n’est pas caractérisée au niveau familial.

Lorsque le diagnostic de la maladie génétique est avéré, la grossesse est le plus souvent interrompue, compte-tenu de la gravité des affections et de la connaissance familiale de la maladie. Une attention particulière doit être portée sur le taux de données manquantes en raison des perdues de vue (24% en 2017). 
Le taux important des issues de grossesse inconnues conduit l’Agence de la biomédecine à réfléchir à de nouvelles modalités de recueil de cette information.
 

Prélèvements non invasifs

On entend par prélèvement non invasif, un prélèvement sanguin chez la mère, en remplacement d’un prélèvement de villosités choriales ou de liquide amniotique. Ces analyses se sont considérablement développées ces dernières années et méritent d’être particulièrement suivies.

Analyses de génétique moléculaire réalisées à partir d'ADN fœtal circulant dans le sang maternel

En 2017, les indications pour une analyse de l’ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlc) ayant fait l’objet d’une recommandation de la Haute autorité de santé (HAS) étaient : l’analyse du rhésus fœtal chez les femmes rhésus négatif, la détermination du sexe fœtal pour les indications « fœtus à risque pour une maladie génétique liée à l'X » et les fœtus à risque pour l'hyperplasie congénitale des surrénales.

Au cours de l’année 2017 la HAS a publié un rapport portant sur la place des examens ADNlc dans le dépistage de la trisomie 21 fœtale. Néanmoins, cet examen a été proposé par les laboratoires dès 2013 et en 2017 la recherche d’aneuploïdies est devenue l’examen ADNlc le plus réalisé avec plus de 51 100 femmes testées (tableau DPN15).
 

Rhésus fœtal

Dans son rapport la HAS précise que la détermination prénatale du génotypage fœtal RHD à partir du sang maternel présente un intérêt en pratique clinique pour cibler les populations devant bénéficier d’immunoglobulines anti-RH1 dans un cadre prophylactique et, en cas d’immunisation, pour sélectionner les femmes devant bénéficier d’un suivi spécialisé. Cet examen bénéficie d’une prise en charge par l’assurance maladie depuis juin 2017, c’est pourquoi il y a une augmentation significative du nombre de femme testées passant d’une moyenne de près de 7 200 tests par an sur la période 2013-2016 à plus de 20 200 tests en 2017. La baisse de 2016 correspond à un laboratoire qui a baissé son activité cette année-là.

Néanmoins, selon les recommandations de la HAS entre 10 et 15% des femmes enceintes devraient bénéficier de cet examen soit environ 80 000 à 120 000. On peut donc s’attendre à ce qu’en 2018 le nombre d’examens continue d’augmenter. Cette donnée sera suivie avec une grande attention.
 

Sexe fœtal

La détermination du sexe fœtal dans le sang maternel reste exceptionnelle (559 examens en 2017) et utilisée pour des indications très spécifiques : essentiellement dans le cas des maladies récessives liées au chromosome X pour éviter une biopsie de villosités choriales aux fœtus filles ou dans les familles d’hyperplasie congénitale des surrénales pour adapter précocement le traitement préventif chez le fœtus féminin afin d’éviter une virilisation. Le nombre d’examens est plutôt stable ces dernières années (figure DPN7). Les examens pour convenance personnelle sont interdits en France.
 

Dépistage d’aneuploïdies

Le dépistage d’aneuploïdies fœtales (trisomies 13,18 et 21) est un examen beaucoup plus récent dont la mise en œuvre en France a démarré en 2013. Cette activité n’est recueillie dans le cadre du rapport annuel d’activité que depuis 2014.

L’année 2017 est une année particulière. En effet en avril et mai sont parus respectivement le rapport de la HAS recommandant l’introduction du test ADN libre circulant (ADNlc) dans le dispositif existant de dépistage de la trisomie 21. Néanmoins, l’arrêté de recommandations de bonnes pratiques et l’arrêté de remboursement ne sont parus qu’en décembre 2018 et l’autorisation des structures n’a débuté qu’en 2019. Enfin depuis 2013, certains établissements français proposaient déjà cet examen largement prescrit mais l’adressaient à l’étranger (activité non recueillie).

Le nombre de laboratoires qui réalisent cet examen est passé de 2 à 22 entre 2014 et 2017 (dont 8 nouveaux entre 2016 et 2017). Initialement seuls des laboratoires de génétique moléculaire avaient développé cette technique, en 2017 les laboratoires de cytogénétique étaient majoritaires à la réaliser.

Le nombre de femmes ayant eu un examen dans le cadre du dépistage de la trisomie 21 a été multiplié par près de 2,5 fois entre 2016 et 2017 (51 036 versus 21 161) (figure DPN8, tableau DPN16). Le nombre de résultats positifs a été de 577 (1,1%) et le nombre d’examens non exploitables de 1 002 (2%). Ce taux d’examens non exploitables augmente régulièrement et sera suivi avec une grande attention par l’Agence de la biomédecine afin d’identifier les facteurs de variabilité.
 

Le tableau DPN17 montre l’hétérogénéité des pratiques concernant les seuils de risque conduisant à la réalisation d’un examen ADNlcT21 en 2017. Certains laboratoires n’ont pas été en mesure de différencier parmi les risques compris entre 1/50 et 1/1000 lesquels étaient ≤ 1/250 et 32% des indications ayant conduit à la réalisation d’un ADNlcT21 ont été classées dans la catégorie « autres » (soit 20 147 examens). 

Au total 76,4% des examens ADNlcT21 ont été réalisés après marqueurs sériques quel que soit le risque (1/250 ou 1/1000).

Dans près de 9% des cas (plus de 4 400 en tenant compte des indications décrites dans la catégorie « autre ») l’examen a été réalisé en première intention pour âge maternel isolé ou pour convenance personnelle. Ce dépistage primaire non retenu comme indication par l’évaluation de la HAS en 2017 ou dans les bonnes pratiques de 2018 est néanmoins en diminution. Il représentait un peu plus de 16% de l’ensemble des examens en 2016.
Tableau DPN 18. Le taux d’examens sans résultat (non exploitables) augmente avec l’augmentation du nombre d’examens. Ce taux qui était de 0,6% en 2015 est de 2% en 2017. Une attention particulière devra être portée sur cette donnée afin d’identifier d‘éventuels facteurs de variation.

Les résultats montrent que parmi les 577 dépistages ADNlcT21 positifs à la trisomie 21, 31 (5,9%) n’ont pas été confirmés. Cette information est importante pour les professionnels qui doivent en informer les patientes et systématiquement proposer une vérification de l’anomalie par un caryotype fœtal sur un prélèvement invasif, le caryotype étant le seul examen permettant de poser le diagnostic de la trisomie 21.

Près de 27% des résultats de caryotypes étaient manquants (155) pour les ADNlcT21 positifs pour la trisomie 21. Un travail sur l’amélioration de qualité des données est mené par l’Agence de la biomédecine en lien avec les laboratoires afin de diminuer ce taux de données manquantes indispensables à un bon suivi du dépistage.

Le nombre de faux-positifs étaient encore plus élevé pour les trisomies 18 et 13.
 

Activité de parasitologie

En 2017 la HAS a publié un rapport sur le diagnostic biologique de la toxoplasmose du sujet immunocompétent (dont la femme enceinte), la toxoplasmose congénitale (diagnostic pré- et postnatal) et la toxoplasmose oculaire. Il y est rappelé que la toxoplasmose congénitale survient communément chez les mères infectées par T. gondii pour la première fois pendant la grossesse et chez qui le parasite traverse le placenta et infecte le fœtus. Trois autres situations, rares, ont été décrites dans la littérature : femmes qui acquièrent l’infection dans les deux mois (voire six mois, très exceptionnel) qui précèdent la grossesse (infection pré-conceptionnelle), femmes infectées chroniquement mais qui sont (ré)-infectées en cours de grossesse par une souche plus virulente et femmes infectées chroniquement et immunodéprimées (infection VIH par exemple). Il apparaît que l’infection du placenta est une condition impérative à celle du fœtus mais que l’infection du placenta n’a pas nécessairement pour conséquence celle du fœtus. Plus l’âge gestationnel au moment où la mère est infectée est élevé, plus l’incidence de la transmission materno-fœtale est élevée. En effet, si le risque de transmission de l’infection au fœtus est estimé globalement autour de 30 %, il varie en fait de 1 % en tout début de grossesse à presque 70 % au cours des dernières semaines de grossesse, avec une progression régulière dans l'intervalle (risque de 10-15 % à la fin du premier trimestre et de 30-40 % à la fin du deuxième trimestre). A l’inverse, la probabilité d’observer une forme grave de toxoplasmose congénitale est maximale pour les séroconversions en début de grossesse, alors que le risque de forme grave diminue au profit des formes bénignes ou latentes lorsque le terme de la contamination maternelle avance.

Actuellement, la réalisation d’une sérologie mensuelle pendant la grossesse est recommandée chez la femme séronégative, ainsi que la délivrance de règles hygiéno-diététiques lui permettant de se prémunir contre l’infection.

En cas de risque avéré (sérologie ou échographie) de toxoplasmose congénitale, un diagnostic prénatal est proposé à la femme à partir d’un prélèvement de liquide amniotique ainsi qu’un suivi échographique adapté. Un traitement préventif de la transmission materno-fœtale et un traitement curatif de la toxoplasmose congénitale peuvent être indiqués mais leur efficacité n’a pour le moment pas été évaluée avec un haut niveau de preuve. Selon la gravité des cas, l’interruption médicale de grossesse peut être acceptée après avis pluridisciplinaire rendu au sein d’un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal.

En 2017, 24 laboratoires ont réalisé des diagnostics portant sur la toxoplasmose fœtale (tableau DPN1), 959 prélèvements de liquides amniotiques ont été analysés. Depuis 2013, le nombre de prélèvements analysés est fluctuant (tableau DPN20).

Dans la plupart des cas (72 %, n=693), ces analyses ont été motivées par la seule séroconversion maternelle et réalisées le plus souvent en début de grossesse, au 1er ou au 2ème trimestre de la grossesse. Il est à noter que pour 75 prélèvements analysés, l’âge gestationnel auquel la séroconversion maternelle a eu lieu était inconnu. Cette donnée était manquante pour 205 analyses (77%) réalisées chez le fœtus suite à des signes d’appel échographiques associés ou non à une séroconversion maternelle (tableau DPN19).

Le parasite a été retrouvé dans 10,1% des prélèvements effectués suite à une séroconversion. Les taux de tests positifs sont variables selon le terme de la grossesse de 1,3% au 1er trimestre jusqu’à 27,2% au 3ème trimestre. Suite à des signes d’appel échographiques, le taux de détection positive chez des patientes avec signe d’appel est faible (1,1%) Ce taux semble plus important au 1er trimestre mais le taux de données manquantes est trop élevé pour conclure. 

Parmi les 73 grossesses pour lesquelles la recherche du toxoplasme s’est révélée positive, il y a eu quatre (4,9%) interruptions médicales de grossesse (IMG) (tableau DPN21). Il est, cependant, à noter que 12 issues de grossesses étaient inconnues parmi les prélèvements positifs réalisés suite à une séroconversion maternelle seule, soit 16,4% des prélèvements positifs totaux. De ce fait, le nombre d’IMG peut être sous-estimé.
 

Activité de virologie

Le Cytomégalovirus, le Parvovirus B19, le virus de la Rubéole, le virus Varicelle-Zona, l’Entérovirus et le virus Zika sont les virus ayant fait l’objet de la quasi-totalité des recherches virologiques sur des prélèvements fœtaux.
Ces virus peuvent être responsables d’infections congénitales résultant d’une transmission materno-fœtale. Les atteintes fœtales sont variables et potentiellement létales pour la plupart des virus.

Le virus de la rubéole est, actuellement, le seul pour lequel des recommandations de dépistage systématique et de surveillance en cas de séronégativité chez la femme enceinte existent.

Un rapport du Haut Conseil de santé publique a été publié en décembre 2018 : « La prévention de l’infection à cytomégalovirus chez la femme enceinte et chez le nouveau-né ». Il précise :

« Le cytomégalovirus (ou CMV) est un virus responsable d’infections passant souvent inaperçues, mais chez la femme enceinte il peut provoquer des lésions du fœtus (environ 50 cas graves par an). Le HCSP a actualisé les avis sur la prévention de l’infection par le CMV. Étant donné que :

• les mesures d’hygiène (éviter le contact avec la salive, les urines...) sont indispensables pour prévenir l’infection, elles sont recommandées pour toutes les femmes séropositives au CMV ou non (et leurs conjoints) ;
• en cas de transmission materno-fœtale, la fréquence, le risque et la gravité des séquelles sont identiques après primo-infection (mère séronégative en début de grossesse) ou infection secondaire (réinfection ou réactivation, mère séropositive en début de grossesse) ;
• actuellement, aucun traitement n’est disponible ni en prénatal, ni chez le nouveau-né asymptomatique ;
• la plupart des nouveau-nés infectés asymptomatiques à la naissance ne développeront pas de handicap, seuls 10% pourront développer une surdité jusqu’à l’âge de 5 ans.

Le HCSP recommande :

• de diffuser largement les informations sur ces mesures d’hygiène par tous les canaux (professionnels de santé, campagnes de communication.) ;
• de ne pas dépister l’infection à CMV, ni chez la femme enceinte ni chez le nouveau-né ;
• de renforcer le repérage de ces infections chez la femme enceinte et le nouveau-né, et en particulier en cas de test douteux d’une seule oreille lors du dépistage néonatal systématique de la surdité »

En cas de suspicion d’infection congénitale, un diagnostic prénatal peut être proposé à la mère/au couple à partir d’un prélèvement fœtal (de liquide amniotique la plupart du temps) ainsi qu’une prise en charge adaptée. Selon la gravité des cas, l’interruption médicale de grossesse peut être acceptée après avis pluridisciplinaire rendu au sein d’un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal.

En 2017, 5 025 examens virologiques ont été effectués chez 2 988 fœtus (tableau DPN22), la recherche de plusieurs virus pouvant être effectuée chez un même fœtus. L’activité de virologie prénatale reste globalement stable au fil des années.

Le Cytomégalovirus et le Parvovirus B19 ont été comme les années précédentes les virus les plus fréquemment recherchés puisqu’ils ont fait l’objet de, respectivement, 56,6% (n=2 846) et 25,1 % (n=1 263) des analyses (tableau DPN21).

Ces examens ont été réalisés dans 88,7% (n=4 461) des cas devant des signes d’appel échographiques associés ou non à une séroconversion maternelle.

Quel que soit le virus recherché le taux de résultat positif est faible. Le critère de gravité est posé par l’échographie. En effet (si l’on fait abstraction des données manquantes) seuls les résultats positifs de prélèvements effectués pour signes d’appel échographiques ont conduit à une IMG.
 

Maladies héréditaires du métabolisme

Les maladies héréditaires du métabolisme constituent un groupe incluant de nombreuses maladies mais qui sont chacune très rares. Les manifestations cliniques sont variées en raison des nombreuses voies métaboliques qui peuvent être touchées.

Elles peuvent faire l’objet d’une recherche chez le fœtus en cas d’antécédent familial (tableaux DPN23 et DPN24) ou lorsqu’elles sont suspectées suite à l’apparition de signes d’appels échographiques (tableaux DPN25 à 27). Dans ce cas, les signes d’appel échographiques sont variés. Le diagnostic prénatal de ces pathologies peut reposer sur des dosages d’activité enzymatique ou de substrat réalisés à partir d’un prélèvement fœtal. Lorsqu’un prélèvement fœtal est réalisé suite à l’apparition de signes d’appel échographiques, un panel de plusieurs tests permettant de rechercher plusieurs pathologies héréditaires métaboliques est généralement réalisé.

Le nombre de recherches de maladie métabolique par biochimie est faible car de plus en plus l’examen est réalisé par la recherche des variants génétiques en génétique moléculaire.

Des prises en charge sont possibles pour un certain nombre de ces pathologies. Le pronostic dépend de la pathologie et de la sévérité de l’atteinte.
 

Hormonologie fœtale

Les examens d’hormonologie effectués à partir d’un prélèvement fœtal sont essentiellement réalisés dans les deux situations suivantes (tableau DPN28) :
•    Lors de la découverte d’anomalies du développement des organes génitaux du fœtus à l’examen échographique ou lors d’une discordance constatée entre le sexe diagnostiqué à partir du caryotype déjà réalisé pour une autre indication et le sexe mis en évidence à l’échographie,
•    Lors de la découverte à l’échographie fœtale d’un goitre, résultat d’une dysthyroïdie fœtale.

Ces situations sont très peu fréquentes et causées par différentes pathologies. Les dosages hormonaux permettent d’orienter le diagnostic étiologique. Le diagnostic prénatal permet une prise en charge la plus précoce possible permettant d’atténuer les effets de certaines de ces pathologies et de préparer la naissance ainsi que la prise en charge post-natale. Dans les cas les plus sévères, une IMG peut être acceptée après avis pluridisciplinaire rendu au sein d’un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal.

En 2017, des dosages hormonaux ont été effectués chez 48 fœtus. Le nombre de fœtus examinés reste faible et après avoir augmenté entre 2012 et 2015, il a chuté de près de la moitié entre 2015 et 2017.
 

Autres dosages biochimiques

Les nombres de dosages de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) et d’électrophorèses des cholinestérases ont considérablement diminué entre 2012 et 2016 (tableaux DPN30 et DPN31) particulièrement pour les dosages systématiques. Ceci s’explique essentiellement par la diminution du nombre d’amniocentèses. La découverte de signes échographiques autres que ceux évoquant un défaut de fermeture du tube neural (DFTN) est la principale indication de dosage de l’AFP en 2017.

Concernant la diminution des électrophorèses des cholinestérases (tableau DPN32), elle pourrait également s’expliquer en partie par l’augmentation des performances de l’échographie fœtale pour le diagnostic du spina bifida, sans nécessiter obligatoirement une confirmation par un dosage biochimique.
 

Dosage de l'alpha-fœtoprotéine (AFP) et analyse des cholinestérases du liquide amniotique

Marqueurs sériques

Cette partie présente l’évolution de l’activité de dépistage prénatal de la trisomie 21 à partir des examens incluant les dosages de marqueurs sériques maternels (MSM). Le dépistage combiné du 1er trimestre associe une mesure échographique de la clarté nucale au 1er trimestre de la grossesse en fonction de la longueur cranio-caudale et les dosages des MSM du 1er trimestre, cet examen a été mis en place en 2010. L’échographiste doit avoir un numéro d’identifiant fourni par un réseau de santé en périnatalité auquel il adhère et doit participer à une évaluation de ses pratiques professionnelles. L’examen séquentiel intégré associe la même mesure de la clarté nucale aux dosages des MSM du 2ème trimestre. L’examen du 2ème trimestre ne prend pas en compte la mesure de la clarté nucale, celle-ci n’ayant pas été faite en raison le plus souvent d’une découverte tardive de la grossesse. Les examens qui sont associés à une clarté nucale ≥ 3,5mm ont été exclus puisqu’il existe alors une indication de diagnostic prénatal par un prélèvement invasif et le nombre élevé d’anomalies dans ce cas a déjà été signalé plus haut (tableau DPN6).

La figure DPN9 montre une diminution du nombre d’examens de dépistage de la trisomie 21 par les marqueurs sériques entre 2016 et 2017. 

Cette diminution est tout d’abord mécanique, liée au changement de méthodologie de ce rapport d’activité. Pour rappel (voir chapitre méthodologie) jusqu’en 2016, l’activité des laboratoires de DPN comprenait les actes réalisés pour des personnes domiciliées sur les territoires de France métropolitaine, les 5 régions d’outre-mer et les collectivités d’outre-mer. L’obligation légale des structures autorisées en DPN d’adresser leurs rapports annuels d’activités à l’Agence de la biomédecine ne s’appliquant pas en Nouvelle Calédonie et en Polynésie française (article L2441-1 du code de la santé publique), il a été décidé qu’à partir de 2017, les actes réalisés pour les personnes domiciliées dans les collectivités d’outre-mer ne seraient plus comptabilisés. Si on rapporte au nombre de naissances (données Insee tableau DPN0), ce taux est passé de 83,5% à 83,1%.

Cette légère diminution est explicable par les cas de dépistages réalisés directement par l’ADNlcT21 sans l’utilisation des marqueurs sériques par plus de 4 440 femmes en 2017 (voir chapitre ADNlcT21).

Parmi ces examens par marqueurs sériques, la part du dépistage combiné du 1er trimestre a continué à progresser, atteignant 80,5% de la totalité des dépistages par les marqueurs sériques en 2017, ce qui traduit une amélioration constante de la prise en charge des femmes enceintes avec un bon accès à l’échographie du 1er trimestre.

Comme précisé plus haut (voir chapitre relatif au dépistage et au diagnostic de la trisomie 21) le seuil de risque a évolué passant de 1/250 à 1/1 000 (recommandations HAS). Jusqu’en 2016 (seuil 1/250) le pourcentage de femmes dans le groupe à risque était stable autour de 4,1% avec une grande dispersion entre le dépistage combiné du 1er trimestre (3,2%) le dépistage séquentiel intégré (3,5%) et le dépistage du 2ème trimestre (10,6%).

Parmi les 637 547 femmes qui ont réalisé un dépistage par marqueurs sériques en 2017 (Tableau DPN35) 14,3% ont été classées dans un groupe à risque ≥ 1/1 000. En gardant l’ancien seuil de 1/250 elles n’auraient été que 4,2% à être dans un groupe à risque. En reprenant les seuils des recommandations de bonnes pratiques : 0,8% ont eu un risque ≥ 1/50 et 13,6% un risque compris entre 1/50 et 1/1000.